三藏老师

小推推，来，为师问你一个问题，肝癌肝移植术后最怕什么？

推移君

师父，这还用问，当然是肿瘤的复发和新发啊！

三藏老师

嗯，还不错，的确，肝移植术后肝细胞癌的复发是一重要的并发症，而免疫抑制剂对肝细胞癌复发的影响也是有非常巨大的。免疫抑制剂对肿瘤的影响是不同的，有些促癌，有些抑癌，比如mTORi和MPA，你造吗？

推移君

纳尼？MPA也可以抑癌？

小师妹

小推推，这是近年的研究发现的，我们快听师父慢慢道来吧？

三藏老师

其实早在年，《CurrOpinOrganTransplant》就刊登了一篇关于免疫抑制剂对肿瘤影响的综述，文中指出：新发肿瘤是肝移植受者死亡的主要原因之一，免疫抑制剂对肿瘤新发和复发有着非常重要的影响。CNIs，AZA和ATG是促癌作用的，而mTORi和MMF对肿瘤是抑制作用的。早期CNIs的减量通常会增加高危肝移植受者急性排斥反应的发生率，而加用MMF或mTORi是预防肿瘤复发的可行的选择。只不过当时还没有基础实验来证实。

免疫抑制剂对肿瘤（淋巴增生性疾病、任何类型的实体恶性肿瘤和肝细胞癌复发）的作用

推移君

哦哦，师父，师父，我想起来了，在年时，LeeKW等也发表了一项动物实验的结果，利用Huh-7细胞系HCC小鼠模型进行体外和体内实验，采用阴性对照、MMF、SRL+MMF、SRL+TAC、SRL和TAC六种方案进行治疗，旨在比较不同免疫抑制方案的抗肿瘤作用。MTT试验显示：SRL+MMF对肿瘤细胞生长的抑制是有协同作用的，肿瘤细胞活力最低。

小师妹

小推推，不错嘛，读过的文章在脑子里还是留下了痕迹嘛！年5月《transplantation》又发表了一篇题为SuppressionofHepatocellularCarcinomabyMycophenolicAcidinExperimentalModelsandinPatients的文章，分别从实验模型和临床角度分析了MPA对肝细胞癌的抑制作用，现在让师父为我们讲解一下吧？

三藏老师

该回顾性研究纳入-年间的例肝移植患者，其中44例肝癌肝移植患者，分为MMF组（在随访期间任何时间内接受MMF治疗的患者，n=12），与对照组（不含MMF治疗的患者，n=32）。旨在评估MMF对HCC复发率和患者存活率的影响。临床研究结果发现：在随访期间，MMF组的12例患者中只有1例（8.3%）HCC复发，而对照组的32例患者中有15例（46.9%）HCC复发，使用MMF治疗显著降低肝癌复发率（P0.05）。而且明显推迟了HCC复发的时间。MMF组死亡1例（8.3%），对照组死亡18例（56.3%），使用MMF治疗显著增加患者存活率（P0.05）。

推移君

师父，临床结果很惊艳啊，那在实验模型中怎么样呢？

三藏老师

在体外实验中，肝癌细胞株（包括HuH6，HuH7和PLC/PFR/5）置于37℃和含有5%CO2的培养箱培养，实验组的MPA浓度分别为3，15，30，和60μM（PBS溶解）。对照组加入等量的PBS溶液（不含MPA）评估肝癌细胞活力、单细胞集落形成单元（CFU），观察并分析细胞周期情况。

◆MPA对肝癌细胞的体外扩增有干扰作用：有效抑制人HCC细胞的增殖和集落形成。CFU*：集落形成单位。

◆而且该研究显示：MPA浓度为3μM时其对肿瘤的抑制作用和索拉菲尼相当。而在肝癌移植后使用最广泛的西罗莫司则没有显示出抑制作用。

推移君

师父，真没想到，MPA的抗癌作用能与索拉菲尼抗衡啊，腻害腻害！

三藏老师

是呢，通过观察来自于大鼠肝脏肿瘤模型的类器官组织的形态变化，发现MPA能有效抑制既有肿瘤的生长（下图A）和新生肿瘤的发生（下图C）。使用不同浓度的MPA（3μM、15μM）对类器官进行抑制，持续3天，再通过AlamarBlue检测发现MPA对类器官的生长有显著抑制，抑制率分别为79.03±0.01%和82.75±0.01%，P0.（下图B），体积分别缩小了82.00±0.08%and89.09±0.06%，P0.（下图E）；MPA浓度分别为0，3和15μM时，类器官组织的数量分别为27.67±4.51，8±1.00，和4.67±1.70，P0.（下图D）。

小师妹

Amazing！神奇的MPA！

三藏老师

嗯嗯，MPA能使HCC细胞的细胞周期在S期停滞。在Huh7细胞中进行了细胞周期定量分析：在3和15μM浓度下，S期细胞增加比例分别为25.83％±0.20和.42％±0.32，G2/M期细胞比例分别降低67.82％±0.23和87.28％±0.09（平均值±SEM，n=3，P0.）

推移君

那MPA对肝细胞癌的抑制作用已经是实锤了，就像这两天传说的双宋分手一样了呢！

三藏老师

该研究不仅进一步证实了MPA对肝细胞癌的抑制作用，你知道MPA的作用靶点是IMPDH，抑制IMPDH的活性使细胞处于S期，该研究还发现新型的IMPDH抑制剂可能对肝细胞癌有更大的抑制作用呢！有望成为和MPA一样有免疫抑制作用，而且对肝细胞肝癌抑制作用更强的免疫抑制剂。23种IMPDH抑制剂中，有15种被发现对肝癌细胞的抑制作用要强于MPA。其中4种化合物（，，，）比MPA更强的抑制HuH6细胞。最后发现3种化合物（，，）被发现是具有较强的免疫抑制作用和抗肿瘤作用。有趣的是，还发现3种化合物（，，）虽然可以明显抑制HuH6癌细胞，但对T淋巴细胞无影响，这几种化合物可以作为新一代的药物用于治疗肝细胞癌但是并未移植的患者。因此该研究也为肝细胞肝癌的新药研发提供了一定的依据。

推移君

这个研究的料好多哦，使我大开眼界呢

三藏老师

MPA除了对肝癌细胞有抑制作用之外，体外实验发现对胆管细胞癌也有抑制作用呢！

推移君

师父，真的吗？胆管细胞癌也是让肝移植医生头疼的事情呢，能够行肝移植的更是少之又少。

三藏老师

其实德国的Heits教授在年就发表了一篇关于MPA和mTORi对胆管细胞癌的抑制作用的文章，体外实验观察MPA，EVL，CSA对胆管癌细胞株HuCCT-1和TFK-1，CAF增殖的抑制作用，检测不同浓度的免疫抑制剂使用24h，48h，96h后对肿瘤细胞活性的影响，MPA和EVL对几种细胞均有抑制作用，而CSA不能抑制上述细胞活性。该研究提示：对于可以进行肝移植的早期胆管癌患者术后MPA+mTORi的免疫抑制方案可能是理想选择。

推移君小师妹

谢谢师父今天为我们讲解MPA类药物对肿瘤细胞的抑制作用。那在临床上，对于肝癌移植术后的患者我们可以尝试一下MMF+mTORi的免疫抑制方案了。

推移君插话

肝癌和胆管癌肝移植术后因为有肿瘤复发的风险，所以免疫抑制剂的使用更加复杂。在年发表的ILTS关于肝癌术后免疫抑制剂使用指南指出在肝癌术后除了应该最小化免疫制剂外，其他的降低肿瘤复发概率和严重程度的优化的包含mTORi使用的免疫抑制策略的效果都是不确定的。而且单用mTORi会增加急性排斥反应的发生率，近年的相关研究从基础实验，动物实验和临床方面均证实了MMF是有抑制肿瘤生长作用的。因此加用MMF可能能够更好的平衡免疫损伤和肿瘤复发的风险，MMF+mTORi或许是肝癌移植和可以进行肝移植的胆管癌受者术后合适的免疫抑制方案。

参考文献：

1.Rodríguez-PerálvarezM,etal.CurrOpinOrganTransplant.Jun;19(3):-60.PMID:

2.ChenK,etal.Transplantation.May;(5):-.PMID:

3.Heitsetal.BMCCancer()16:PMID:

4.CharltonM,etal.Transplantation.May;(5):-.PMID:

5.LeeKW,etal.HepatolRes.May;46(6):-PMID:

获取全文方法：请在

转载请注明:http://www.aoakn.com//mjccby/14473.html