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胆管细胞癌有效治疗手段少，
二线治疗亟待突破
CCMTV:胆管细胞癌是最为常见的肝脏恶性肿瘤之一，请您介绍一下目前该疾病的诊疗进展情况？目前晚期患者二线的治疗选择又有哪些呢？
冯龙教授：胆管细胞癌在肝脏肿瘤中相对于原发性肝癌的发病率要低，约占肝脏肿瘤10%~15%，作为常见的肝脏肿瘤之一，疗效和预后相对比较差。胆管细胞癌有其不同于原发性肝癌的胚胎发育来源，分为肝内胆管细胞癌、肝门区胆管细胞癌及肝外胆管细胞癌。对于不同胚胎发育来源，预后结局也是不一样的。胆管细胞癌最常见的并发症是梗阻性黄疸，黄疸会严重损害患者的肝功能，预后相对来说比较差。肝内胆管细胞癌的治疗手段与肝细胞肝癌基本相同，肝门区胆管细胞癌的治疗相对比较复杂，根据汇合区肿瘤的不同分型、不同部位，手术的难度以及预后也不尽相同；肝外胆管细胞癌的治疗如果没有侵犯到汇合区，手术治疗效果更理想。另外，胆管细胞癌发生远处转移的机率更高，腹水及淋巴结转移较为常见，偏晚期的胆管细胞癌预后很差。总体来看，胆管细胞癌主要还是以手术治疗为主，但是通常具备手术条件的患者较少，确诊时多数患者处于中晚期。对于中晚期患者，治疗策略主要是以局部治疗解除黄疸后，联合全身化疗方案为主。目前，以化疗为主的有效治疗方案有限，抗肿瘤反应率较低，以放疗为主的治疗方案主要通过对汇合区部位的局限性干预治疗，达到一定的疗效。整体来看，胆管细胞癌综合治疗的整体疗效有待提高，探索新的治疗手段来提高肿瘤的控制率，为患者带来生存获益是我们一直以来在寻找和研究的目标。02阿帕替尼抗肿瘤谱广泛，联合GEMOX二线治疗晚期胆管癌带来新突破，更加高效安全
CCMTV:由您主导的“阿帕替尼联合GEMOX二线治疗不可切除/转移性胆管细胞癌患者的反应率和安全性评估试验”数据显示DCR达到了81.82%。请您分享一下该研究的背景历程，并对该研究如此确切的疗效及安全性数据进行深度解读？
冯龙教授：从事肝胆肿瘤这个亚专业研究以来，化疗治疗是晚期胆管细胞癌的经典治疗模式，早在年，新英格兰杂志公布了以吉西他滨为主导联合顺铂的ABC方案为晚期胆管细胞癌的一线推荐治疗。近年来，虽然在治疗手段方面有所更新，但疗效有限，抗肿瘤反应率也较低。随着我们医学的进步，我们在化疗基础上尝试与分子靶向药物及免疫治疗的药物进行联合治疗，并取得了一定疗效。我们多瘤肿治疗中，发现阿帕替尼抗肿瘤谱的广泛性，为肺癌、原发性肝癌等多个瘤种的广大患者带来了临床获益，具有较大的疗效潜力。因此，我们设想在化疗治疗的基础上联合抗血管生成药物阿帕替尼是否会给晚期胆管细胞癌的治疗带来更好的疗效。在这个设想下我们设计了阿帕替尼联合GEMOX方案的临床研究。目前胆管细胞癌二线治疗未有统一的指南推荐，研究设计是针对在一线治疗中出现进展或耐受不好的患者，通过把阿帕替尼引入二线治疗，作为治疗推荐。吉西他滨联合奥沙利铂的GEMOX方案，患者耐受程度相对更高，通常只需要一天的化疗用药，我们把阿帕替尼后续联合，疗效得到大幅提升，临床上出现了较多有效病例，我们也从中积累了一定的联合治疗经验。在阿帕替尼联合GEMOX二线治疗CCC的这项临床研究中，我们入组了27例患者，最终根据研究纳排及病例评价标准纳入11例患者，经过治疗，11例患者均获得较高及较快的治疗反应率，其中一例患者几乎达到CR水平，截止目前，患者仍然维持着非常好的状态，研究总体DCR可以达到80%左右，大部分患者病情稳定。从入组基线角度来看，我们排除了严重并发症，例如黄疸、出血的病人，一般状况评分比较好，这些也是该研究获得较高DCR数据的一个基础，患者总体的治疗完成度相对来说也比较高。从不良反应的角度看，化疗的常规不良反应主要是骨髓抑制，吉西他滨联合奥沙利铂后骨髓抑制出现时间较早，患者往往在第8天耐受反应不好，需要我们去做相对应的治疗及补充。阿帕替尼的不良反应主要表现在高血压及手足综合征。对于手足综合征，我们对患者进行剂量调整，由毫克调整到毫克，经过反复及长期临床验证后我们发现毫克剂量患者耐受度较好。另外，对于高血压需要进行有效的药物控制，这与其它瘤种靶向药发生的不良反应，处理方法类似。总体来说，患者能够耐受方案治疗后，疗效都是比较肯定的。处理好治疗过程中的不良反应，提高患者的耐受度，确保患者有效的完成治疗方案，这也是我们中心该研究可以取得较好结果的原因之一。
03阿帕替尼肿瘤病灶去血管化显著，
疗效缓解更快、更好、更持久
CCMTV:请您分享一下关于阿帕替尼联合化疗应用于胆管细胞癌晚期患者临床诊疗的典型案例及心得体会？并对临床治疗中如何优化合理使用阿帕替尼进行指导？冯龙教授：我们研究的入组患者都是相对偏晚期的病人，案例中的患者是一位中老年男性，退休职工，患者整体的治疗心态及依从性较好，在我们中心就诊前已经做了明确的诊断，有了一个初步的治疗计划。我们根据血液及影像学检查综合判断患者为肝内胆管细胞癌，肿块较大并且广泛多发转移。我们对其进行了肝脏穿刺活检，取得病理诊断并进行了有效的免疫组化分析，以及相应的基因检测分型。在获得患者全面诊疗信息后，我们采取了临床研究阿帕替尼联合GEMOX的治疗方案，第1周期治疗时，患者对GEMOX方案化疗耐受度较好，在联合阿帕替尼后，患者出现高血压，我们采取对症治疗对血压进行了有效控制，患者顺利完成第1个周期治疗后腹痛明显缓解，止痛药物减量一半以上。第2周期治疗时，患者配合度较好，治疗过程中血压控制稳定，治疗后患者疼痛基本完全缓解，从第2周期的疗效影像学评价中我们观察到患者肝内及腹腔转移病灶都出现了明显的去血管化的坏死状态，肿瘤标志物也由开始几千的极值状态降低接近正常临床水平。这是我们治疗中的高反应患者案例，临床疗效达到了大PR,大PR后我们进行了6周期的巩固治疗，疗效评价时肿瘤活性程度降到非常低，随后8周期疗效评价时腹膜转移病灶已经非常小，几乎没有活性。对于肝内原发病灶部分有活性的病灶我们还联合了微波消融治疗，有效灭活以后再进行后续药物的维持，肝内病灶也基本没有活性。患者从19年1月开始治疗，到年的7月的最近一次复查，病情控制稳定，指标基本正常，5月的影像评价病灶基本上还是在一个完全缓解状态，疼痛几乎已经消失。目前患者在化疗和阿帕替尼的剂量方面基本上是采用维持剂量，尤其是阿帕替尼的使用剂量，患者完全缓解的维持阶段可以采用毫克隔天一次使用。同时对于阿帕替尼维持应用时长及剂量，我们也是在探索当中，借鉴既往晚期结直肠癌的类似研究结局数据，我们认为晚期患者维持治疗可能是一个比较好的选择，尤其对于胆管细胞癌这样恶性程度高的肿瘤，有效治疗后更倾向于推荐维持治疗，采用低毒性的化疗药物联合阿帕替尼作为推荐选择，阿帕替尼作为口服用药，患者的耐受性比较好，相对来说完成度较高，病情随访也较方便。以上是我们本次研究中入组患者的典型病例分享。04阿帕替尼联合GEMOX助力MDT，
为CCC的治疗带来降期转化的机会
CCMTV:多学科诊疗（MDT）大背景下，您认为阿帕替尼联合GEMOX在胆管细胞癌领域的应用的意义及前景？又如何看待这一研究对胆管癌内科诊疗价值转化所带来的深层次的影响？冯龙教授：
多学科诊疗是胆管细胞癌的发展方向，尤其是对于合并黄疸并发症的患者。前面提到，胆管细胞癌分为肝内胆管细胞癌、肝门部胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌。肝内胆管细胞癌与原发性肝癌类似，手术治疗是其主要的根治手段，但是一个突出的矛盾点是它往往会侵犯到我们的肝门区，这样交叉路口上的病变会给外科根治性切除带来选择困难。多学科合作为我们创造了更多的治疗机会，我们的临床研究比如阿帕替尼联合化疗能够进行有效的转化，达到临床降期的治疗效果，是我们在MDT中预期达到的疗效，联合治疗后肿块的缩小能够为根治性的手术治疗带来便利。伴随治疗方案在胆管细胞癌中的推广，会为后续根治性治疗手段带来更多的便利和机会。对于肝外胆管细胞癌，多学科诊疗更有意义，特别是对于梗阻性黄疸的患者，在黄疸指数降到以下再进行有效手术比较安全。肝外胆管细胞癌在我们在多学科诊疗中能够有效的减黄，有助于胃镜下的ERCP或外引流的PTCD能够达到预期效果。在这个基础上我们的内科治疗药物能够达到比较好的转化，为患者争取一个根治性的治疗机会，获得长期生存获益，这也是我们在多学科诊疗大背景下的希望与期待。05全力推进胆管细胞癌多学科
诊疗的整体发展
CCMTV:多学科诊疗已经大势所趋，胆管细胞癌多学科诊疗该如何推进合作？您下一步的研究计划如何？
冯龙教授：多学科诊疗在欧美国家作为常规推荐已经深入人心，伴随近十年来的发展，多学科诊疗在国内大部分肿瘤中心也依次开展。目前，我们在结直肠癌肝转移领域多学科诊疗发展得最为完善，同时在肺癌、原发性肝癌领域的多学科诊疗也取得了非常好的进展。在胆管细胞癌领域，我们还有很多可以借鉴和学习的地方。我们医院已经建立了一个肝胆胰腺肿瘤的多学科诊疗团队，遇到手术困难的病人，首先由影像科医生对其病情进行有效评估，找到梗阻点以及病变的位置，肿瘤介入科和肿瘤科医生负责解除患者术中可能发生的并发症风险，为后期的手术根治性治疗赢得更多机会；同时，术后常见并发症也在多学科诊疗中联合内科及其他科室一起协助管理，进而推进肝、胆、胰腺肿瘤在多学科诊疗背景下取得更好的治疗目标。总结在晚期胆管细胞癌诊疗手段匮乏，疗效欠佳的情况下，阿帕替尼联合GEMOX方案为晚期胆管细胞癌的二线治疗带来了全新曙光，阿帕替尼联合GEMOX表现出了较强的病灶去血管化的显著疗效，反应迅速缓解持久，在多学科诊疗的背景下，实现了胆管细胞癌内科诊疗价值的降级转化，未来希望阿帕替尼的联合治疗方案在更大规模的临床试验及推广后为我们胆管细胞癌的诊疗带来更惊喜的临床表现。专家简介冯龙教授
医院肿瘤科
主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌微创专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创综合治疗分会委员
江西省抗癌协会肿瘤介入专业委员会常委
荟萃名家，聚焦临床
