上文盘点了胆管细胞癌的免疫治疗，今天接着来盘点下胆管细胞癌的靶向治疗，看看有哪些进展与希望。

众所周知，CCA的基因组改变因解剖亚型而异。随着NGS测序的广泛应用，科学家理解CCA中发生的复杂分子事件的能力，包括相互作用，基因突变和疾病风险因素之间的关系。其中关于与CCA发病机制相关的重要突变的发现是IDH/2，以及与染色质重塑相关的基因突变，如ARIDA、PBRM和BAP。几种生长因子酪氨酸激酶的下调，包括CCA在内的各种恶性肿瘤中被发现，在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。其中包括成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径和EerB受体家族。酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体(EGFR)与肝细胞生长因子受体。近年来确定的CCA最有希望的靶点是成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路。

靶向异柠檬酸脱氢酶(IDH)和2的基因突变IDH/2的突变在iCCA中频繁发生。IDH催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，为细胞新陈代谢提供能量ATP和生物合成的前体物质。肿瘤细胞会发生IDH获得性功能突变，将生成的α-酮戊二酸(α-KG)代谢生成2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG竞争性地抑制α-酮戊二酸–依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶和Tet家族等，引起表观遗传失调和细胞分化阻滞，这也是突变后肿瘤细胞增殖的最关键因素。大约4%的iCCA肿瘤已知含有IDH基因突变。IDH突变在pCCA和dCCA中较少观察到。IDH突变比IDH2更常见。针对IDH突变等位基因的不同抑制剂已经被开发出来。IDH(AG20)、IDH2(AG22)和PAN-IDH/2(AG88)的抑制剂目前正在iCCA患者身上进行测试。在I期研究中，73例IDH突变的晚期CCA患者接受了AG-20(Ivosidenib)临床试验。4例(5%)部分缓解，56%病情稳定，中位生存期3.8个月。Ivosidenib与安慰剂的交叉III期研究(ClarIDHy)的结果在ESMO上报告。与安慰剂相比，Ivosidenib显著改善了PFS。Ivosidenib的中位OS为0.8个月，安慰剂为9.7个月，57%的安慰剂患者改用Ivosidenib。治疗组虽然有所获益，但疗效还是差强人意。

AG-22(Enasidenib)是突变IDH2的选择性抑制剂，已经在急性髓系白血病(AML)的临床前模型中显示出活性，目前正在对晚期实体肿瘤患者进行多期I/II临床试验，包括携带IDH2突变的iCCA(NCT)。其他IDH和IDH2抑制剂目前也在进行临床试验(NCT、NCT和NCT)，主要包括iCCA患者。

靶向FGFR多种肿瘤类型中FGFR改变的发现激发了人们对FGFR抑制剂开发的科学兴趣。在iCCA中，%至45%的患者发现存在FGFR2融合。FGFR2融合导致结构性酪氨酸激酶活性，进而导致下游信号通路激活，如RAS-RAF-MEK。FGFR2融合组的生存时间显著高于非融合组，OS分别为23个月vs37个月，FGFR2融合可以作为预后指标。BGJ(Infigratinib)是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在开放标签试验中，招募了7名患有FGFR2融合/易位的患者。结果显示，患者的总反应率（cORR）为26.9％（95％CI6.8-39.％）（n=67），疾病控制率为83.6％。对于接受过一种或多种既往治疗方案的患者，cORR为39.3％（n=28），而接受两种或更多治疗方案的患者的cORR为7.9％。中位无进展生存期为6.8个月（95％CI95％CI5.3-7.6），中位总生存期为2.5个月（95％CI9.9-6.6）GoYal和他的同事对三名接受BGJ治疗的患者进行了综合分析，这些患者出现了获得性耐药性。对无细胞循环肿瘤DNA(CfDNA)、原发肿瘤和转移瘤的分析显示，在疾病进展过程中出现了FGFR2的多个复发点突变。值得注意的是，其他结构不同的FGFR抑制剂在体外证明可以克服特定的FGFR耐药突变。Erdafitinib(JNJ-)是第二种正在进行临床试验的泛FGFR型小分子激酶抑制剂。在I期研究中，Erdafitinib仅在2名有FGFR突变的患者中显示出抗肿瘤活性，而36名没有确认FGFR突变的患者没有明显的反应。最近的一篇论文进一步证实了这些结果，其中Erdafitinib在一项Ib期篮子试验中进行了评估。在CCA队列中，例FGFR突变或融合的患者中有3例有部分反应[49]。Derazantinib(DZB)是一种口服生物利用型多激酶抑制剂，具有很强的PAN-FGFR活性，目前正在对iCCA的几个临床2期试验进行评估。DZB以剂量依赖方式抑制CCA细胞生长，细胞外信号调节激酶/2和AKT。它还激活了凋亡和细胞生长停滞信号。DZB可降低体外侵袭力和关键的上皮-间充质转化基因的表达。体外实验数据与免疫组化法检测人CCA标本中FGFRs的表达及Westernblot检测CCA细胞系中FGFRs的表达相关。在临床前模型中，DZB在FGFR改变的肿瘤中表现活跃，包括融合、扩增和突变。一项多中心I-II期临床试验开放标签研究招募了无法切除的伴有FGFR2融合的iCCA的成年患者，这些患者进展良好，不能耐受或不符合一线化疗的条件。总有效率为20.7%，疾病控制率为82.8%。高磷血症是这类化合物的一种特殊的靶向副作用，这是由于抑制FGF23引起的肾脏磷酸盐重吸收增加。其他副作用包括食欲下降、腹泻、便秘、眼部毒性和粘膜干燥。

在欧洲医学肿瘤学会虚拟大会年的海报展示的研究中，对67名患者进行了至少6个月的随访，客观缓解率(ORR)为37.3%，其中有例(.5%)完全缓解，24例(35.8%)部分缓解。疾病控制率为82.%，中位反应时间为2.5个月，中位反应持续时间(DOR)为8.3个月，中位无进展生存期(PFS)为7.2个月。在6个月时，PFS为6%，总生存期(OS)为86%。

Pemigatinib是针对FGFR亚型/2/3的强效选择性口服抑制剂，在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因融合的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。DOR中位数为7.5个月，PFS和OS中位数分别为6.9和2.个月。

Debio为第二代不可逆泛FGFR抑制剂。FIH研究纳入了FGFR/2/3活性改变的晚期iCCA。共入组9例患者，在2/9（22%）患者中观察到部分反应，4/9（44%）患者病情稳定。

靶向丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路KRAS在9.5%的iCCA和5.3%的肝外CCA中发生突变，而NRAS的突变分别为3.6%和2.6%.BRAF突变很少见，但多发生在iCCA，突变率为%-3%。BRAF密码子位的突变(主要是VE)令人感兴趣，因为它们可能是BRAF抑制剂的靶点。在用维莫非尼进行的II期篮子试验中，2名接受iCCA的患者中只有一人表现出部分应答。单药BRAF抑制剂的活性有限可能是由于反馈的EGFR激活，就像在结直肠癌中一样。抑制MEK可能是靶向MAPK的另一种策略。一项使用Selumetinib治疗晚期CCA的研究显示出抗肿瘤活性的证据，25名患者中有3名(2%)有部分反应，7名患者病情稳定。中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为9.7个月。双重抑制BRAF和MEK是靶向Ras-ERK通路的另一种可能更有效的策略。在两个独立的报告中，达拉非尼和曲美替尼的联合应用显示出持久的临床反应。最后，一项涉及BRAF突变患者的篮子试验的初步结果显示，在一组经过预处理的胆道癌患者中，有效率为42%，中位总生存期为.7个月。

靶向Her家族(ERBB)受体的药物有两类主要的抗ErbB疗法用于癌症，一类是单克隆抗体，阻断配体结合，另一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，它针对受体的催化域。表皮生长因子受体(ERBB)家族的改变在CCA中已有报道，主要发生在胆囊癌(9%)和pCCA/dCCA(7%)，而iCCA中发生HER2扩增的比例仅为4.8%。虽然EerB3和EerB4在CCA中的病理生理作用尚不清楚，但一些研究已经描述了EGFR和EerB2在CCA中的致瘤作用，这是通过激活MAPK-ERK或PI3K-mTOR通路介导的。不同的EGFR抑制剂已经在CCA中作为单一药物或联合使用进行了测试，主要是在KRAS野生型肿瘤中。厄洛替尼单独或与西妥昔单抗联合应用显示出有限的临床活性。Panitumumab与吉西他滨和伊立替康联合使用，显示出令人振奋的结果。然而，在II期试验中，帕尼单抗联合奥沙利铂和吉西他滨并没有显示出比单独使用吉西他滨和顺铂有任何优势。总体而言，这些数据未能支持EGFR抑制剂在这种情况下的进一步开发。同样，目前关于HER2直接治疗胆囊癌(GBC)的数据相互矛盾，疗效的证据仅限于回顾性病例报告或病例系列，而最近在非选定人群中进行的HER-2直接治疗的较早研究未能显示HER-2在晚期CCA中的活性。在8名过度表达或基因扩增的患者中进行的一项研究导致了有趣的临床活动，其中例完全缓解，3例部分缓解，4例病情稳定。这些结果与其他描述曲妥珠单抗治疗HER2阳性胆囊癌患者的显著活性的病例报告是一致的。未来在选定人群中的前瞻性研究将有助于确定针对HER-2的单抗和小分子TKI作为单一药物或联合化疗在CCA治疗中的作用。

ROS与神经营养性酪氨酸激酶受体(TrkA)据报道，ROS激酶融合蛋白存在于CCA的一个亚群中(8.7%)。临床前模型支持FIG-ROS融合在ICAA中的致癌作用，以及它在CCA中的潜在治疗靶点。ALK和ROS抑制剂Ceritinib和Crizotinib目前正在对晚期CCA患者的两个II期进行评估(NCT，NCT)。NTRK基因融合可以在一系列癌症类型中驱动不受调控的细胞生长和增殖。近年来，这一途径在精确肿瘤学中得到了广泛的

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