莫道浮云遮望眼，守得“瘤清”见月明

PD-1单抗联合乐伐替尼治疗一例晚期肝脏胆管细胞癌

彭晋

主治医师，武汉大学-美国哈佛医学院联合培养博士，.9至.8受国家留学基金委公派于美国哈佛医学院从事肿瘤血管生成研究，主要致力于胃肠道恶性肿瘤放化疗。

患者**，女，39岁；

患者因“肝脏胆管细胞癌术后放化疗后多发转移半月”于年3月31日入院。

患者年10月因“间断右上腹疼痛”就诊，上腹CT检查示肝右叶占位，查肿瘤标志物示AFP2.89ng/ml（正常），CAU/ml（升高）;年10月20日外院行机器人辅助腹腔镜下探查，镜下探查见肝脏8段可见一约8*8cm大小肿瘤，肿瘤侵犯膈肌，遂中转开腹行肝8段切除+膈肌部分切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫+胆囊切除+胆总管切开取石+T管引流术，术后病理示：中分化胆管细胞癌，周围脉管内可见癌栓。送检胆囊胆囊管淋巴结1枚，12A及12B淋巴结各1枚均未见癌，免疫组化示：Hepatocyte（-）AFP(-),CD34(-),Ki-67（LI约20%）；年10月20日外送肿瘤组织基因检测回报：MSI-H;术后分期：pT4N1M0,IIIb期（AJCC8th）

术后年11月开始于外院行Xeloda+DDP化疗2周期，.01.05开始于我院行腹部放疗(PTV-CTVp59.4Gy/27F，PTV-CTV48Gy/27F)。患者年3月出现背痛，3月16日复查腹部MRI示：肝多发转移瘤；胸椎MR示T7-8椎体骨质破坏，于.03.24在外院行肝部分转移瘤射频消融治疗。患者为进一步治疗于年3月31日入院；

入院查体：PS=1分，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊未及明显异常，腹平坦，中腹可见弧形手术瘢痕，腹壁静脉无曲张，全腹无压痛，无反跳痛，肝胆脾肋下未及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。

既往史：既往无特殊病史，否认肝炎病史；

治疗经过及疗效评价：患者年4月5日开始行Nivolumab单抗+乐伐替尼联合靶向治疗，4周后背痛明显缓解，8周CA降至正常，6月5日复查腹部MR示：肝内病灶较前减少缩小；疗效评价：PR，治疗期间出现3度白细胞减少、3度转氨酶升高、2度高血压对症处理后好转，现患者继续PD-1单抗联合乐伐替尼靶向治疗中，病情稳定。

治疗体会和讨论：

肝脏胆管细胞癌是原发性肝癌的一种亚型，起源于肝内胆管上皮细胞，在原发于肝脏恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，占肝脏恶性肿瘤的5-10%。其发病可能与胆汁淤积和胆管慢性炎症刺激等因素有关。胆管细胞癌早期症状缺乏特异性，常见的症状包括腹部隐痛，贫血，体重减轻，早期多无黄疸。肝脏胆管细胞癌恶性程度高，早期容易出现淋巴结和血行转移，根治性手术切除率低，预后差，5年生存率低于5%，早期手术切除是唯一有希望治愈的治疗方案，但因为其早期诊断困难，多数患者就诊已经处于肿瘤进展期，失去了根治手术切除的机会。

晚期胆管细胞癌的一线标准治疗方案是吉西他滨联合铂类方案化疗，一项晚期胆管癌的III期临床试验（UKABC-01）显示，吉西他滨联合顺铂比单用吉西他滨治疗可延长生存期（11.7月VS8.1月，P0.）.在此研究基础上，有研究进一步探索了靶向治疗药物厄洛替尼在胆管癌治疗中的作用，结果显示吉西他滨+顺铂方案基础上联用厄洛替尼不能提高生存期。也有研究比较吉西他滨联合索拉菲尼和吉西他滨单药，结果显示联合索拉菲尼无获益。因此，目前靶向治疗在胆管细胞癌治疗中的地位尚不确定。而晚期胆管癌二线治疗的临床研究极少，没有随机对照研究，二线化疗尚不确定是否有获益。

因此，结合此病例，晚期胆管细胞癌患者在一线化疗和放疗过程中快速进展，属于耐药复发，不仅提示预后极差，下一步治疗选择也比较困难，在这种情况下，我们考虑到了PD-1单抗为基础的肿瘤免疫治疗。

免疫治疗是近几年癌症治疗的超级明显，年12月《科学》杂志将癌症免疫治疗列为了当年十大科学突破之首。PD-1(programmedcelldeathprotein1)，程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。肿瘤细胞表达大量PD-1配体和T淋巴细胞表面的PD-1受体结合，会诱导T淋巴细胞凋亡。而PD-1单抗或PD-1L单抗都能通过阻断这条通路而激活免疫细胞攻击肿瘤细胞。PD-1单抗是近几年最耀眼的抗癌明星分子，PD-1抗体显示了前所未有的广谱抗肿瘤活性，它将晚期恶性黑色素患者的5年生存率从17%提高到34%，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%；而最让其声名大噪的是PD-1单抗治好了罹患恶性黑色素瘤并且发生脑转移的美国总统卡特。

而对于MSI-H的恶性肿瘤患者，PD-1单抗更是显示了极高有效率.年在新英格兰医学杂志发表的NCT研究结果表明，PD-1单抗治疗对MSI-H的转移性结直肠癌表现出高缓解率，年5月，美国FDA批准PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）实体瘤患者，这是美国FDA首次不依照病种，而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

结合此患者肿瘤基因检测为MSI-H,虽然当时FDA尚未批准完全根据MSI状态使用PD-1单抗，我们还是考虑给患者使用PD-1单抗。

在大多数实体瘤，单纯的PD-1单抗免疫治疗有效率并不高，联合化疗或其他靶向治疗药物可以提高有效率。PD-1单抗联合乐伐替尼在多个研究已被初步验证有效。乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1?3（VEGFR1-3）、成纤细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET和KIT的口服多靶点抑制剂，目前已经获得FDA批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌，也有研究报道其在肝癌中显示了不错的疗效。

年ESMO报道的PD-1单抗联合乐伐替尼治疗13名晚期肿瘤患者，包括非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌和恶性黑色素瘤等，有效率54%，疾病控制率%。年ESMO报道的PD-1单抗（Keytruda）联合乐伐替尼(E)治疗晚期肾癌，有效率63%，疾病控制率96%，而对于其中未接受过化疗的12位患者，有效率83%（10/12）,疾病控制率%。年ASCO报道了PD-1单抗联合乐伐替尼治疗晚期子宫内膜癌，共入组23名患者，有效率48%，疾病控制率96%。虽然这些都是小样本的早期临床资料，但是都显示了PD-1联合乐伐替尼可能有极高的有效率。

目前各大跨国医药公司均投入极大资源研发PD-1单抗药物，相关临床试验层出不穷。我科也即将启动两个PD-1单抗的临床试验，一个是比较PD-1单抗BGB-A与索拉菲尼一线治疗晚期肝癌的3期临床研究；另外一个是PD-1单抗治疗晚期胆管癌的2期临床研究，合格受试者有望获得免费的PD-1药物治疗。相信我们的临床试验一定会为晚期肝癌和胆管癌患者带来新的希望。

我们的团队-放化疗科胃肠肿瘤病区

参考文献:

1.CaiY,ChengN,YeH,LiF,SongP,TangW.Thecurrentmanagementofcholangiocarcinoma:A

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