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胆道系统肿瘤（BTC）恶性程度高，。目前晚期BTC的一线标准治疗方案主要为顺铂联合吉西他滨（GP），但生存获益有限，中位总生存期（mOS）不超过1年（ABC-02研究），且进展后的患者无标准治疗方案，胆道肿瘤领域面临着被满足的临床治疗需求。近年来，随着新理论、新技术、新方法及新热点的不断涌现，胆道肿瘤正逐渐被突破。其中靶向药物及免疫药物尤为突出，如靶向联合免疫、化疗联合免疫等都在胆道肿瘤领域进行探索。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上[1]，索凡替尼单药用于晚期胆道肿瘤二线治疗的II期临床研究结果发布，16周无进展生存率（PFS%）为46.33%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，mOS为6.9个月[2]，彰显出良好的疗效和安全性。此外，目前一项索凡替尼联合特瑞普利单抗的多中心II期临床研究（NCT）正在开展中，旨在研究索凡替尼联合免疫治疗晚期BTC的疗效与安全性。

本报特邀山东医院郝崇礼医院江红星教授分享2例索凡替尼单药和索凡替尼联合PD-1单抗治疗晚期不可切除肝内胆管癌（iCCA）的病例，医院刘军教授点评BTC领域靶向治疗前沿进展，以飨读者。

刘军教授

医院主任医师

医学博士后，博士生导师

山东省卫生系统重点科技人才（工程）

山东省医师协会肝胆胰腔镜微创医师分会主任委员

医院学会消化外科分会副主任委员

中国医师协会肝脏外科医师分会全国常委

中国医师协会器官移植医师分会全国常委

中国医学会器官移植分会全国委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会全国委员

山东省医学会外科学分会副主任委员

山东省医师协会普外科医师分会副主任委员

山东省医师协会肝胆外科医师分会副主任委员

山东省医学会器官移植分会副主任委员

山东省医师协会器官移植医师分会副主任委员

山东省首席保健专家组肝胆外科首席专家

江红星教授

医学硕士，医院肝胆外科医疗组长

山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会委员

山东省医学会普外科分会脾与门脉高压学组委员

山东省医学会肿瘤微创治疗分会委员

山东省医师学会肝胆胰腔镜微创医师分会委员

山东省医师学会肝胆医师分会委员

医院腹腔镜肝切除技术分会委员

山东省老年学学会腹腔镜肝胆胰微创专业委员会委员

山东省疼痛医学会腹腔镜肝胆胰分会委员

医院协会肝胆胰数字医学及荧光导航医学分会委员

医院协会腔镜外科管理委员会委员

擅长肝脏、胆道、胰腺、脾与门静脉高压等良恶性疾病的微创手术治疗。

郝崇礼博士

肿瘤学博士

医院肿瘤三科主治医师

医院访问学者

枣庄市科技职业学院客座教授

中国抗癌协会肿瘤微创专委员青年委员

山东省抗癌协会肿瘤微创专委员委员

枣庄市医学会姑息医学分会委员

枣庄市医学会肿瘤微创专委员委员

（提示注意：以下病例简评仅系相关医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）

病例分享肝内胆管腺癌两例

患者54岁，男性。

肝胆胰MRI+MRCP：胆总管下段狭窄，管壁不规则，肝内外胆管扩张，考虑胆管下段癌。

血生化：总胆红素31.4μmol/L，结合胆红素28.7μmol/L，谷丙转氨酶69.1U/L，其余未见异常。

1.胆总管下段占位；2.梗阻性黄疸。

-12-27

行腹腔镜下根治性胰十二指肠切除术，术后病理提示胆管中分化腺癌，侵及胰腺及其周围脂肪组织，可见多处神经束侵犯，未见明确腺管内癌栓，送检淋巴结均未查见癌。术后行6个周期“奥沙利铂mg+替吉奥60mg”化疗，期间出现皮肤发黑、怕冷等不良反应。

-12-02

全腹MRI：肝内出现转移灶。

-03-03

在患者自行查阅资料和要求下，予以“索凡替尼mg每日1次口服”治疗。

-05-14

复查腹部CT：肝部肿瘤病灶消失。

-07-30

复查腹部CT：未见复发及转移征象。

图3腹部CT随访

本例晚期转移性肝内胆管腺癌患者经过索凡替尼一线治疗获得了良好的疗效，治疗期间未出现严重不良反应，总体病情控制平稳，且肝内转移灶获得了影像学上的完全缓解，至今PFS超过5.3个月。

患者62岁，男性。

上腹部增强CT：肝右后叶占位性病变，增强扫描见不均匀强化，其周围可见多个卫星灶，部分层面与胆囊关系密切，结合病史，考虑肝内胆管癌并肝内播散可能性大，侵及部分胆囊。

肝脏穿刺活检：参考免疫组化染色结果符合胆管腺癌。

肝内胆管腺癌（cT4N0M0，IIIb期）。

患者经肝胆外科会诊后，认为暂无手术治疗机会。经科内讨论，考虑患者病变范围较广，暂不适宜放疗治疗；GC方案为标准化疗方案，但患者及家属商议后拒绝化疗，要求试用靶向联合免疫治疗。

-01-23（一线）

特瑞普利单抗mgivgttd1+阿帕替尼mgpod1-d14”，q14d，2周期。治疗期间曾出现II°-III°手足皮肤反应（HFSR），予停药及对症处理后好转。

-02-24（复查）

上腹部CT增强：肝右后叶病变范围较前增大。疗效评价PD。

-03-05（二线）

由于无法耐受手足皮肤反应且疾病进展，二线治疗方案为：“特瑞普利单抗mg每2周1次静脉点滴+索凡替尼mg每日1次口服”，用药至今。治疗期间曾出现声音嘶哑，予对症处理后好转。

-04-12复查

上腹部CT增强：肝右后叶病变范围较前相仿，囊性成分较前增多。疗效评价SD。

图1腹部CT随访

图2胆红素（左）和肿瘤标志物（右）变化趋势

-08随访

患者定期随访，后续一直自觉良好，正常服药，居家治疗，因疫情原因未来复查。

病例小结

本例局部晚期肝内胆管腺癌患者经过靶向免疫联合治疗得到了良好的获益，诊治期间出现了II°-III°手足综合征，考虑和一线治疗时使用的TKI药物有关，二线更换索凡替尼后未再出现，患者依从性更好。治疗过程中未出现反应性毛细血管增生症、甲状腺功能异常、心脏毒性、骨髓抑制等毒副反应。总体病情控制平稳，二线应用索凡替尼联合PD-1单抗至今PFS超过5.5个月，肿瘤标志物和胆红素指标较基线期显著降低。

专家点评

BTC目前的治疗手段仍以手术为主，但是由于症状隐匿、无特殊性，多数患者早期易忽视，待确诊后或已进展至不可手术的晚期BTC。不同于其他瘤种的是，BTC传统化疗疗效有限，对于不可切除的局部进展期及转移性胆道肿瘤，临床未被满足的需求较大。近年来，靶向及免疫治疗的概念在抗肿瘤领域被提出，聚焦了业内的目光，BTC治疗领域也不例外。

本期分享的第1例患者为肝内胆管腺癌术后肝内转移，在患者的要求下一线予以患者索凡替尼单药口服，2个月后复查肝内转移灶已获得影像学完全缓解，患者预后生存得到显著延长，PFS至今已超过5.3个月且在持续获益中。并且整个治疗过程中，患者总体耐受性良好，没有传统化疗药物的毒副反应，如白细胞降低等。

本文中的病例2为肝内胆管腺癌患者，初次就诊时就已经是晚期（IIIc期），经患者的要求予以一线接受靶向免疫联合治疗。一线给予患者卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗2周期后，复查疾病进展，且治疗期间出现TKI类药物常见的不良反应——手足皮肤反应（HFSR）。二线在考虑治疗方案时，参考了索凡替尼已发布的神经内分泌瘤领域研究（SANET-p和SANET-ep），其不良反应如腹泻、肝毒性等风险相对较低，且未见手足皮肤反应的发生，考虑予以索凡替尼联合卡瑞丽珠单抗进行治疗。索凡替尼联合治疗期间无手足皮肤反应发生，依从性好，患者随访至今获得了超过5.5个月的PFS，且仍在持续获益中。

索凡替尼在临床试验中的优异表现主要是基于其独特的抗血管生成和促进免疫应答的双重作用机制。同时靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1和集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。同时，索凡替尼还能通过抑制CSF-1R调节肿瘤免疫。

在联合治疗的探索方向上，索凡替尼临床应用前景广阔。首先目前索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究已经取得了突破性成果，其DCR达79.3%，ORR达34.5%，mg组的DCR达%，ORR达63.6%，反映出索凡替尼联合免疫治疗针对多个瘤种或有一定的疗效。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究也正在开展中，其中纳入了晚期胆道癌患者，将验证索凡替尼联合免疫在胆道肿瘤领域的应用价值，成果值得期待。其次，如刚刚介绍的索凡替尼抗血管生成+抗TAM细胞联合免疫治疗的协同机制，和免疫检查点药物联用具有“1+1+1＞＞3”的协同增效作用。期待能够看到索凡替尼未来在胆道领域更大突破，为胆道肿瘤患者带来更多获益，也期待索凡替尼广泛应用于多种消化道肿瘤治疗中，并通过多种应用策略（协同免疫治疗/化疗/介入治疗等）发挥疗效。

参考文献

[1]YXBai,JournalofClinicalOncology39:15_suppl,e-e.

[2]ASCOe

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中国医学论坛报编辑

蔺磐整理

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