胆道肿瘤（BTC），包括胆囊癌和胆管癌，是预后极差的恶性肿瘤。近年来，免疫治疗在BTC晚期治疗中取得了较大突破。为了进一步提高BTC患者免疫治疗的获益，与免疫治疗疗效相关的分子特征值得深入探索。医院束永前教授、陈晓锋教授、医院王德强教授等与思路迪医学部合作的一项探索胆道肿瘤免疫治疗疗效相关的分子标志物研究近期发表在了JournalforImmunoTherapyofCancer（IF=13.），为BTC免疫治疗提供了重要参考数据。

研究内容

该研究纳入了98例有NGS测序数据的BTC患者，其中34例一线接受了卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗（来自NCT临床试验），并且30例接受了思路迪免疫微环境多重荧光免疫组化检测（TIME）。TP53和KRAS是BTC的高频突变基因，两个基因的共突变与BTC更好的免疫治疗疗效相关。进一步分析，发现11个基因组成的基因signature与BTC免疫治疗疗效相关。11个基因中发生至少一个突变定义为signature突变型。分析发现基因signature突变型患者免疫治疗疗效不佳（图1）。

图1.所有入组患者signature突变组和非突变组

ORR（A）和OS（B）的比较

肿瘤免疫逃逸与杀伤性T细胞失活及耗竭相关，因此研究进一步分析了BTC免疫相关特征与基因signature的相关性。通过TCGA数据库中转录组数据的分析，利用TIDE算法计算了T细胞的失活分数和耗竭分数，以及TIDE分数（提示肿瘤免疫逃逸程度）。结果显示基因signature突变型患者有更高的TIDE分数(70%vs42.3%)和T细胞失活分数(60%vs46.2%)(图2)，提示基因signature突变型肿瘤免疫逃逸程度更高，解释了其免疫治疗疗效不佳的原因。同时，研究对30例接受免疫治疗的BTC患者进行TIME检测（图3A）和PD-L1检测（图3B），通过无监督聚类将免疫微环境的指标分为了两个聚类（C1和C2）。C1有更多的NK细胞浸润（图3C）和PD-L1阳性表达（图3D）。基因signature野生型患者能够通过TIME的两个聚类进一步区分疗效，C1的患者有更高的ORR(85.7%vs45.5%,p=0.)（图3E）和OS(p=0.04)（图3F）。

图2.signature突变组和非突变组的

T细胞失活分数、耗竭分数、TIDE分数

图3.样本免疫微环境分析

结语

束永前教授团队在BTC免疫治疗领域深耕细作，年研究成果发表于JournalforImmunoTherapyofCancer上的一项前瞻性II期临床研究《Camrelizumabplusgemcitabineandoxaliplatin(GEMOX)inpatientswithadvancedbiliarytractcancer:asinglearm,open-label,phaseIItrial》，探索了卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗BTC的疗效，为晚期BTC患者的治疗提供了新的选择，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案被写入了CSCO指南成为晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗方案之一。本项研究是基于上述研究的延展，展示了BTC的基因特征以及与免疫治疗相关的分子标志物，确定了BTC免疫治疗疗效预测的一个基因signature，结合免疫微环境评估可以更加精确的指导BTC的免疫治疗。

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肿瘤免疫微环境是当下研究的热点，研究文章每年不断增长，较多证据提示，肿瘤免疫微环境与免疫治疗疗效相关。肿瘤免疫微环境值得深入研究，探索更多与疗效、预后、耐药、复发相关的marker，更加精准的指导免疫治疗。因此，思路迪利用多重荧光免疫组化技术搭建免疫微环境检测平台，为临床老师提供平台稳定、抗体精准、marker更多的TIMEPro产品。