摘要

胆管癌（CCA）发病隐匿且缺乏有效筛查手段，大多数患者确诊时即为不可切除/转移性CCA，预后较差，姑息性化疗受益有限，中位总生存期不足12个月。最近发现，CCAs携带可靶向的基因组变异，有机会接受靶向治疗，但目前尚缺乏关于靶向治疗有效性的临床数据。NGS检测灵敏度和特异性高，能够识别传统IHC或FISH无法检测的基因激活突变，而且通量高，节约样本，只进行一次检测，就能获得更为精准和全面的基因分析，为患者提供更多的治疗选择。这项针对1，例CCAs的NGS检测研究显示，ERBB/EFGR通路变异在CCAs中并不少见，分别占肝内CCA（IHCC）和肝外CCA（EHCC）的7.6%和15.3%，其中主要集中在ERBB2突变，3名携带ERBB/EFGR通路变异的患者接受了抗HER2治疗并且从治疗中获益，疾病稳定，证明CCA患者有机会从靶向治疗中获益。提示虽然CCA治疗选择有限，但结合NGS检测可以明确患者的具体突变位点情况,进而接受相应的药物，为患者带来更多的生存获益。

研究背景

胆管癌（CCA）占所有胃肠道恶性肿瘤3%，根据肿瘤原发位置分为肝内CCA（IHCC，占所有CCAs的10%）和肝外CCA（EHCC，占所有CCAs的90%）。IHCC可再分为管周浸润型和管内生长型，后者较少见，预后较好，EHCC可位于肝门周围，累及胆总管分叉（占所有CCAs的40%）或远端（占所有CCAs的50%）。每种CCA亚型都具有独特的临床病理特征和独特的流行病学、发病机制及治疗策略。

多项基于CCA基因组特征的研究表明，IHCC和EHCC的突变图谱并不相同，但有相似之处，如p53和KRAS突变高发。IHCC最常见突变是FGFR2（4-38%），其次是p53（3-38%）、IDH1/2（14-36%）、ARID1A（11-36%）和KRAS（9-24%）。EHCC最常见突变是KRAS（40-47%），其次是p53（18-45%）、CDKN2A（15-28%）和SMAD4（15-25%）

ERBB受体激酶家族包括ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、ERBB3和ERBB4，可通过激活多种信号转导途径如MAPK、PI3K、COX2、IL-6、VEGF和MET等促进肿瘤细胞生存、生长和迁移。

ERBB2信号通路的活化主要源于两种基因变异：（a）ERBB2基因扩增/过表达，导致ERBB2过度二聚体化/活化，或（b）ERBB2点突变亦可造成ERBB2过度活化。野生型ERBB2扩增或过表达见于20%的乳腺、胃和胃食管交界腺癌，常规采用免疫组化和荧光原位杂交进行评估，但ERBB2点突变只有通过NGS才能进行有效评估,但是NGS并非常规临床推荐检测手段。有研究表明，传统的ERBB2病理学评估无法对突变进行充分检测，27个不同组织来源的7,个肿瘤样本,利用NGS方法评价ERBB2突变情况，结果表明个肿瘤样本存在（5.3%）ERBB2异常，个（33.6%）为ERBB2激活突变，个（63.2%）ERBB2扩增，这意味着常规病理评价会导致约1/3的HER2基因变异不能检出。值得注意的是，ERBB2和ERBB3异二聚体化可产生强大的刺激因子复合物，介导细胞癌变，由于ERBB3本身没有激酶活性，目前研究中对ERBB3变异患者给予HER2抑制剂治疗。

目前认为ERBB2对CCA发病至关重要，ERBB2过表达和过度活化贯穿胆管癌形成全程。研究已明确定ERBB2在CCA中的致癌作用，包括：（1）激活MAPK信号通路，触发细胞增殖和迁移；（2）激活PI3K-AKT通路下游的mTOR信号通路进而抵抗凋亡；（3）mTOR信号通路激活后导致VEGF过表达。上述三种途径非常活跃，特别是在ERBB2/ERBB3异二聚体存在时。ERBB2参与的其他途径包括：（4）COX-2表达水平上调，导致PGE2过量产生，介导有丝分裂、血管生成和抗凋亡信号；（5）ERBB2的致癌性与MET的致癌性协同，MET与ERBB2类似，在胆管癌过表达，通常与ERBB2异常伴随发生。此外，体内外研究均表明，在大鼠和小鼠胆管细胞系以及转基因大鼠的胆管系统中，ERBB2同源物Neu过表达具有高度致瘤效应（%外显）。

研究方法

IHCC和EHCC组织样本进行NGS检测，并对接受抗HER2治疗患者的临床结果进行评估。

研究结果

共1,例CCAs（例IHCC和例EHCC）进行了NGS检测，ERBB家族变异高发，IHCC中占7.6%，EHCC中占15.3%。大部分变异为ERBB2变异（IHCC4.2%；EHCC9.7%），其中23.8%的IHCCs和53.6%的EHCCs携带ERBB2点突变，66.6%的IHCCs和41.2%的EHCCs携带ERBB2拷贝数扩增（图1）。3例ERBB/EGFR异常的EHCC进行了靶向治疗，2例来那替尼（neratinib）治疗，1例曲妥珠单抗+化疗，3例均取得疾病稳定的临床获益。1例治疗前后3个月均进行了液体活检，显示治疗后ERBB2克隆消失，MYC突变克隆出现。图1例IHCC（a）和例EHCC（b）经NGS检测发现的ERBB家族基因变异

图2病例3曲妥珠单抗治疗前后肿瘤突变模式的演变：治疗前ERBB2基因存在SF突变，JAK2基因存在VF突变；治疗耐药后出现了新的突变克隆，出现MYC基因LR突变并完全取代了ERBB2突变

讨论

不可切除/转移性CCA预后较差，化疗可延长生存，目前研究正在评估生物制剂和免疫治疗的疗效，主要集中于FGFR2通路。随着对CCAs基因组变异图谱的研究深入，CCA获得了更多的靶向治疗机会。这项研究对1,例CCA进行NGS检测并分析了ERBB信号通路变异情况，结果显示IHCC中ERBB家族基因变异发生率7.6%，EHCC中为15.3%，其中大部分是ERBB2变异，IHCC和EHCC分别为4.2%和9.7%。

这项研究结果与既往一致，即EHCC的ERBB2通路变异发生率介于0-20%，但IHCC的ERBB2通路变异发生率高于既往结果。这项研究中，ERBB2变异代表了多数ERBB家族变异：IHCC中55.2%，EHCC中63.3%。ERBB2变异类型中，23.8%IHCCs和53.6%EHCCs携带ERBB2点突变；66.6%IHCCs和41.2%EHCCs携带ERBB2扩增；9.5%IHCCs和4.1%EHCCs有多个ERBB2变异。ERBB2信号通路不仅有多种治疗选择，其独特的生物学行为在多种癌症中也已得到证实，乳腺癌即便经过长时间抗ERBB2治疗，该通路功能仍保留，但胃癌经曲妥珠单抗治疗后，NGS检测发现ERBB2扩增缺失。这种不同的生物学行为在CCA中的表现需要进一步明确。此外，NGS能提供完整的ERBB/EGFR通路分析，展示了更为吸引人的治疗靶点ERBB3。

这项研究中三例ERBB通路突变患者，经过一线和后线抗HER2治疗均取得了临床获益，第一例表现为疾病稳定，疗效受到了慢性并发症影响；第二例抗HER2治疗前体能状态不佳，经治疗后临床状况和生活质量显著改善；第三例也是临床改善，但抗HER2治疗后ERBB2突变克隆消失（图2）。

目前，有研究正在评估CCA中抗HER2与化疗联合治疗的作用，包括GEMOX联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗HER2阳性CCA，抗HER2单药TDM1治疗转移性胆管癌或胰腺癌，ASCO的TAPUR研究正在评估FDA已获批靶向药物用于治疗所有携带敏感基因变异的晚期癌症患者，其中也包括HER2变异的CCA。这些研究将会提供更多的证据。

点评

晚期CCA治疗选择有限，目前的系统治疗标准是吉西他滨联合顺铂，然后患者获益有限，中位生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位生存期仅为6.2个月。这项研究及既往文献均表明，NGS检测可以为CCA患者提供更多靶向治疗机会，尤其是针对ERBB信号通路变异的抗HER2治疗。随着靶向药物研发及NGS测序技术的发展，对CCA发生机制和生物异质性的研究的深入，CCA的个体化诊断、分子分型将是打破目前治疗格局的突破点，个体化靶向治疗有望改善患者预后。参考文献：JacobiO,RossJS,Goshen-LagoT,etal.ERBB2PathwayinBiliaryTractCarcinoma：ClinicalImplicationsofaTargetablePathway[publishedonlineaheadofprint,Dec4].OncolResTreat.；1-8.doi：10./ChosenOne?一次性检测个与中国人肿瘤精准用药、预后、遗传易感风险相关的基因，测序深度达00×，可有效检出点突变（SNV）、插入缺失（InDel）、融合（Fusion）和拷贝数变异（CNV）等基因变异类型，同时评估肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、同源重组缺陷（HRD）、人类白细胞抗原（HLA）等生物标志物。

对于胆管细胞癌这类罕见或难治性肿瘤，ChosenOne?可精准检测ERBB2的扩增和点突变等多种变异，为临床医生和患者提供全方位的基因-药物解读，为异癌同治提供可信的证据支撑，为肿瘤患者带来新的曙光！此外，基于ChosenOne?的动态监测项目还可实时发现新的耐药克隆，有助于肿瘤诊治全周期管理，协助临床医生制定个性化的动态治疗策略。

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