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肝内胆管癌（ICC）是一种恶性肿瘤，预后较差。根治性切除后，肝内胆管癌患者的5年生存率和中位生存时间分别为30％和28个月，据报道复发率在40-80％之间。除外科手术切除外，肝内胆管癌的标准治疗选择包括肝移植、吉西他滨为基础的化疗方案以及局部区域疗法，例如经动脉化学栓塞和保形体外放射治疗。但是，鉴于预后较差，迫切需要更有效的治疗方法。插入缺失突变(indels)可能产生更多与主要组织相容性复合体I类高度亲和的肿瘤特异性新抗原。高插入缺失比率也与黑色素瘤和肾细胞癌对程序性死亡-1(PD-1)检查点阻断的良好反应有关。然而，高插入缺失比率与肝内胆管癌免疫治疗反应之间的相关性尚不清楚。插入突变(insertionalmutation)是指DNA链上由于插入额外的核苷酸或DNA片段而引起的突变。本文介绍了2例IIIb期复发肝内胆管癌患者行PD-1阻断联合化疗的案例。商品名：KEYTRUDA（可瑞达、K药）通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）厂家：MSD（默沙东）规格：mg/4ml美国获批时间：年9月中国获批时间：年7月获批适应症：肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、黑色素瘤等。价格：约元赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

案例一

一名50岁男性，有10年的乙肝病史。因上腹痛于年1月入院，被诊断为IIIb期肝内胆管癌，肝功能分级（Child-Pugh）为A级。行MRI检查显示：左外叶有一肿块向外生长并侵犯膈肌。年2月16日行左半肝切除术及肝十二指肠韧带骨化。肿瘤大小为11cm×9cm×6cm，未见淋巴结转移。术中进行了放疗（9-mV光子束，单剂量12Gy），可以消除因膈肌和肝静脉根侵犯而造成的残余肿瘤。免疫组化分析发现该肿瘤细胞角蛋白18(CK18)呈阳性，而arg1、肝细胞、glypican-3(GPC-3)和CK7呈阴性。PD-L1表达水平肿瘤比例评分(tumorproportionscore,TPS)5%，CD8+T细胞浸润频率为10%。11个月后，复查MRI和PET-CT发现：肝切除边缘复发和腹部淋巴结转移。肝左叶边缘病变4×1.5cm，肝门增大(1.6×1.5cm)，腹膜后淋巴结(5.2×3cm,2.8×2.6cm)。行WES测序显示：TMB为2.95个突变/Mb，全基因组共检测到25个非同义突变(NSMs)，包括12个插入缺失突变和13个突变。在MLH1、MSH2、MSH6和PMS2中未检测到突变，提示为pMMR,MSI为0.01%。该患者分别于年2月4日和2月9日对肝左叶病灶和腹膜后左淋巴结行射波刀治疗(52Gy/4F4天)。9天后开始替加氟和帕博利珠单抗注射液（Keytruda，K药）治疗。替加氟化疗开始时为40mg，每天2次，每3周进行一次，但三个周期后，由于血小板减少和白细胞减少而停止。帕博利珠单抗每3周给予mg，共15个周期，持续约1年，没有出现相关不良反应。年6月6日腹部MRI显示，大部分位于边缘的病灶，以及肺门和腹膜后淋巴结的所有病变消失。根据PET-CT分析，该患者于年9月14日出现完全缓解（CR），在年1月10日最后一次随访时仍处于缓解状态。

案例二

一名67岁男性患者，无肝炎病毒感染。被诊断为肝内胆管癌IIIb期。

年5月16日行右半肝延长切除术、左肝管空肠造口术、肝周淋巴结切除术、门静脉重建术。肿瘤大小为7.6cm×7cm×7cm，侵犯神经并伴有微血管侵犯。术后肝缘及胆管缘均未发现肿瘤。第8组和第12A组均有淋巴转移。

免疫组化（IHC）显示arg1(?)，CK18(+)，GPC-3(?)，肝细胞(?)，Ki-67阳性65%，CK19阳性65%。PD-L1在5%的肿瘤细胞上检测到表达，CD8+T细胞的百分比为10%。

年8月16日，MRI及PET-CT检测到肝门静脉区域淋巴结转移。行WES测序发现了抑癌基因PTEN和TP53突变。TMB为7.09个突变/Mb，包括个插入缺失突变（66.87％）。肿瘤表现为pMMR和MSI(0.01%)。

年8月下旬，患者开始接受替加氟和帕博利珠单抗治疗。不幸的是，出现了瘙痒（替加氟的常见不良反应），根据CTCAE5.0标准判定为2级。

撤服替加氟后，瘙痒症状消失，自年12月23日起改为不规律给药，剂量由40mg增加到60mg，每日2次，直至年2月初开始静脉注射帕博利珠单抗(每3周mg，共6个周期)。

之后复查PET-CT显示：肿大的淋巴结消失了。不到4个月，疗效评估为CR，直到最后一次随访，患者病情持续缓解13个月。

小结

这两个病例提示，除了PD-L1表达、TMB、MSI和dMMR外，插入缺失突变可能是肝内胆管癌患者PD-1阻断反应的新预测因子，值得进一步的临床研究。

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