胆道癌(BiliarytractcancerBTC）起源于胆道上皮细胞，是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤。由于多数患者被确诊时病情已发展至晚期，因此胆道恶性肿瘤预后极差，且近年来发病率逐年增高。

靶向PD-1受体或PD-L1配体的免疫治疗的出现，因其令人鼓舞的治疗效果，近来已拿下了多种实体瘤的适应症，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌和膀胱癌等。然而，只有不到30%的患者能从这种新的免疫治疗策略中长期获益，因此找到能有效预测PD-1/PD-L免疫治疗的生物标记物是当前的研究热点。新英格兰医学杂志报道的Ⅱ期临床研究表明，对于肠癌和非肠癌患者，错配修复缺陷（MMR）与PD-1阻断剂的疗效呈现密切相关。MMR缺陷可导致典型的突变特征和异常高的突变负荷，特别是积累大量的插入/缺失突变，导致微卫星不稳定性（MSI）。位于基因编码区的MSI相关突变，产生大量高度免疫原性的新生抗原，导致抗肿瘤免疫反应的增强，这也是为什么PD-1阻断剂能够起效的原因。MSI表型在结肠癌和子宫内膜癌中发生频率最高，在其他各种恶性肿瘤中也有发生。这里，我们列举了一位胆道癌患者，伴有微卫星不稳定性，接受PD-1检查点抑制剂治疗成功的案例。

病例简介：

病人基本信息：女性，24岁，年4月右上腹腹痛，影像学显示，肝脏多发病灶，直径达5厘米，肿块位于胆总管，疑似肝外胆管癌。病理显示低分化癌，肠型和CDX-2、CK阳性，CK20阴性，CA19-9：U/ml，CEA：99μg/l。CT显示可疑肺结节。结肠镜检查未发现食管、胃和肠有原发病灶，确认为肠型胆道癌。RAS基因突变检测为阴性。进行MSI检测和错配修复蛋白（MMR）检测，显示微卫星高不稳定和MMR蛋白MLH1和PMS2的缺失。

由于患者诊断时年纪较小，BRAFVE无突变，而且缺少肿瘤MLH1启动子甲基化，认为很可能是遗传性肿瘤。然而，无论是胚系突变分析和大片段缺失或重复筛查都没有发现MLH1基因致病突变。全外显子组测序发现高肿瘤突变负荷，存在个SNP和48个插入/缺失突变，无CNV变化（图1）。

图1.病人肿瘤组织的拷贝数变异图

治疗方案：

先采用全身化疗：奥沙利铂和氟尿嘧啶（FOLFOX-4）和帕尼单抗。初始治疗效果好，12个月后出现进展，后改用伊立替康为基础的FOLFIRI方案，联合贝伐单抗，没明显改善，后选择手术，进行肿瘤全部切除。组织病理学分析显示，胆囊管处有肠癌分化的原发肿瘤病灶，直径为3厘米，上皮周围有高级别上皮内瘤变（图2）。

图2.HE染色显示低分化腺癌，胆管和筛状生长模式和局灶性坏死。

不幸的是，病人术后不久出现复发性疾病，伴有多个新的肝脏病变。全外显子组测序肿瘤突变负荷(TMB)高，与MSI-H一致，由于FOLFIRI方案联合贝伐单抗方案没有控制住疾病，考虑到患者MSI-H、TMB高，继而选择PD-1阻断剂派姆单抗（2mg/kg体重，q21天）。服用四个剂量的派姆单抗（K药）后，患者肝脏病灶出现部分反应（图3），后继续使用，无任何自身免疫副作用，又继续使用4个剂量后，肝脏肿瘤负荷进一步减轻。目前，经过13个月的抗PD-1治疗最新CT显示病情稳定。

图3：腹部磁共振成像在基线(A,B)和后续(C,D)。

亮点：

胆道癌患者，微卫星高不稳定（MSI-H），错配修复蛋白（MMR）缺失，全外显子组测序发现肿瘤突变负荷（TMB）高，在化疗出现进展后，使用PD-1检查点抑制剂K药，出现了很好的治疗反应，病灶明显减小。

参考文献：

CzinkE,KloorM,GoeppertB,etal.Successfulimmunecheckpointblockadeinapatientwithadvancedstagemicrosatellite-unstablebiliarytractcancer[J].ColdSpringHarbMolCaseStud.Sep1;3(5).