转载自：好大夫在线“宫念樵大夫个人网站”作者：宫念樵张伟杰叶启发郭晖夏穗生

摘要】目的探讨肝脏移植远期以黄疸为特征的慢性排斥反应的发生原因及应对策略。

方法分析9例存活1年以上相关患者的基础病变、免疫抑制方案，行病理学检查、胆管镜检查和B型超声波检查，调整免疫抑制剂浓度，4例患者行相应外科处理。

结果9例患者有6例慢性排斥反应获得有效控制，总胆红素自μmol/L降至μmol/L以内、胆汁中絮状物明显减少、胆总管探查及胆管镜冲洗扩张后胆泥减少或消失，2例患者胆总管在扩张并引流后增粗至1.4-1.8厘米，其中1例内径扩张至1.2厘米。3例重症患者死亡。

结论免疫抑制强度不够是诱发肝脏移植远期以黄疸为特征的慢性排斥反应的重要原因之一。免疫损伤的积累导致肝细胞损害和胆泥形成，胆管壁炎性增厚，内径变小。控制适当免疫抑制剂浓度可预防和减轻慢性排斥反应，提高肝脏移植的远期疗效。

肝脏移植；慢性排斥反应；黄疸

作者单位：，武汉，华中科技大学同医院器官移植研究所

肝脏移植近期疗效显著提高的同时，远期并发症尤其是以黄疸为重要特征的慢性排斥反应尤为引人重视。本研究探讨该并发症的发生原因及应对策略。排斥反应尤为引人重视。本研究探讨该并发症的发生原因及应对策略。

材料和方法

一、病例资料

本单位自年7月至2年7月共行同种异体肝脏移植例。本次研究仅对其中81例背驮式肝脏移植进行分析，9例患者入选。

入选标准为：

1，存活1年以上；

2，总胆红素（Totalbilirubin,T-BIL）大于μmol/L；

3，细针穿刺发现肝小叶内存在毛细胆管溶解消失/新生胆管上皮组织或纤维组织增生等早期慢性排斥反应病理征象。

患者状况及免疫抑制基础方案见表1。

表1病例资料一览表(至调整治疗时)

病例

基础病变

术后时间(月)

免疫抑制方案

免疫抑制剂浓度(μg/L)

1

肝豆状核变性

21

CsA

2

肝豆状核变性

22

CsA

3

布加综合征

15

CsA

4

肝豆状核变性

18

FK

4.3

5

肝豆状核变性

13

FK

4.4

6

肝炎后肝硬化

24

FK

4.1

7

肝炎后肝硬化

15

FK

4.5

8

肝炎后肝硬化

14

FK

3.5

9

肝炎后肝硬化

30

FK

3.1

二、病理学检查

行肝脏穿刺病理学检查，患者9除多次肝脏穿刺检查外，还行胆管镜胆管上皮活体组织学检查。

三、胆管镜检查

患者9术后2年7月时行狭窄胆管扩张及胆总管探查“T”型管引流术。术后2月和4月分别行胆管镜检查，并行右肝管球囊扩张。

四、外科情况

见表2。

五、肝脏B型超声波检查

了解胆管并发症。

结果

一、病理学检查

全部病例调整治疗前穿刺均发现肝小叶内不同程度的纤维组织增生，部分毛细胆管溶解消失，呈早期慢性排斥反应征象。

患者9术后11月肝脏功能正常，病理学报告：小叶间动脉未见内皮炎，未见成纤维细胞胶原纤维增生，未见肝细胞点状或小灶状坏死（见图1）。术后2年6月出现重度黄疸，T-BILμmol/L，大量胸水、腹水，行2次肝脏透析。移植肝穿刺：汇管区少许淋巴细胞浸润，未见胆管上皮炎及小动脉内膜炎；部分汇管区内较多新生胆管上皮及增生的纤维组织，部分增生的纤维组织穿插形成不完全性分隔，毛细胆管淤胆，部分明显扩张，部分肝细胞胆汁淤积（见图2）。探查术中见胆总管炎性增宽至1.5cm，胆总管壁明显增厚，但其内径狭窄，仅0.4cm,病理学检查示：多数汇管区内小叶间胆管消失,少数淋巴细胞浸润，考虑为慢性排斥反应；另部分汇管区内纤维组织轻度增生,向肝组织内延伸,毛细胆管淤胆。术后2年9月胆管镜检查活检示：胆管上皮细胞及纤维结缔组织中性白细胞浸润。

二、B型超声波检查

患者1、2发现肝内外胆管结石；患者1胆总管1.1cm，手术处理后粗细无变化；患者5胆总管0.8cm，手术处理后1月复查为1.4cm；患者8手术前后胆总管粗细无变化，1.0cm。患者9胆总管1.5cm，端端吻合口狭窄，0.8cm，术后狭窄纠正，胆总管1.8cm，未见结石。其余未见胆管扩张/狭窄及结石。

三、手术处理

患者1、5、8、9进行了手术处理，详见表2。患者8术中各级胆管均未见扩张，但胆管内广泛胆泥淤积，形成胆管树样结构。

四、胆管镜检查

患者9术后2年9月（胆总管探查术后2月）行胆管镜检查。胆总管内径自探查术中发现的0.4cm扩张至1.2cm，内壁大量絮状物附着，冲洗可脱落，末端见松软胆泥，宽1.0cm，长1.5cm。胆总管内多个线结。右肝管狭窄，胆管镜不能通过。取出胆泥及线结，充分冲洗，重置“T”形硅胶管。2月后再次胆管镜检查，胆总管通畅，无新生胆泥，内壁光滑红润，未见絮状物，行右肝管球囊扩张。

五、黄疸指标与免疫抑制剂浓度监测

见表2。CsA浓度谷值调至-ng/ml,FK浓度调至7-10ng/ml。患者3CsA调为FK。

表2外科情况及恢复情况一览表

病例

胆系并发症

手术处理

T-BIL（μmol/L）

胆汁变化

疗效

1

肝内外胆管结石

胆总管空肠吻合术

→

絮状物减少

死亡

2

胆总管结石

无

→45

—

好

3

未发现

无

→

—

好

4

未发现

无

→88

—

好

5

胆总管内径细，

胆泥多

胆管扩张，胆总管探查

“T”型管引流术

→

絮状物减少

近期

死亡

6

未发现

无

→75

—

好

7

未发现

无

→55

—

好

8

胆泥树样铸型

胆管树取出，

胆总管空肠吻合术

→

絮状物

仍存在

近期

死亡

9

胆总管内径细，吻合口狭窄

胆管扩张，胆总管探查

“T”型管引流术

→41

絮状物消失

好

讨论

以黄疸为重要特征的慢性排斥反应严重影响肝脏移植远期疗效，其诱因包括热缺血、冷保存损伤、再灌注损伤、急性排斥反应、药物肝毒性、微循环障碍（包括胆管系统）等[1，2]。本文病例存活均超过1年，无肝脓肿等动脉栓塞表现，虽未经动脉造影证实，结合临床推断无动脉并发症，主要考虑为慢性排斥反应。

既往认为肝脏移植排斥反应相对轻微，在有术后5年成功停用免疫抑制剂的报道后[3]，远期FK浓度3-5ng/ml也被认为是合适的。但本研究发现，浓度偏低是慢性排斥反应的重要诱因之一。将FK浓度调整至7-10ng/ml后，胆红素水平明显下降，肝功能好转。典型病例在解决胆管狭窄等外科情况并调整浓度后病情明显改善：胆红素显著下降，胆管内壁絮状物消失，胆管内壁炎性反应减轻，胆泥形成减少乃至消失。

低浓度免疫抑制剂诱发慢性排斥反应的原因是免疫抑制强度不够。肝细胞和各级胆管上皮细胞受到免疫攻击，这种损伤强度轻微，一般不立即表现为损伤或黄疸增高，但损伤的积累最终导致胆管上皮坏死脱落，出现黄疸和胆管狭窄。脱落上皮在胆管内壁呈絮状改变，并作为内核形成胆泥或胆石，其表现为：1、质地松软；2、胆管上皮脱落可形成胆管树样结构；3、超声波对声影（胆石特征性表现）的敏感性下降；4、胆泥松软，胆汁仍可排出或渗出，各级胆管不一定增粗。此外，胆管在长期免疫攻击下，管壁炎性增厚，内径变小。胆泥阻塞和胆管内径变小又加重黄疸。病变早期如能有效控制，这种改变可望逆转。

胆汁性状（如絮状物的多少）是评估预后的重要参考指标。准确把握治疗时机及方法对预后有重要意义：1,术后1年；2，T-BILμmol/L；3，免疫抑制剂浓度低（FK浓度低于5ng/ml）；4，保守治疗无效；5，排除急性排斥反应；6，肝脏穿刺发现胆管消失迹象或肝组织纤维化表现，就应增加免疫抑制剂浓度，仍无效则手术探查，置“T”型管引流。术后再行胆管镜检查，明确病因，疏通胆管。一般经过上述处理病情可有效改善，胆总管空肠吻合术不是必需的。若采用以CsA为基础的免疫抑制方案，改用FK。

免疫抑制强度不够是诱发慢性排斥反应的重要原因之一。控制适当的免疫抑制剂浓度，调整免疫状态，并辅以必要的内外科手段，有助于预防和减轻以黄疸为重要特征的慢性排斥反应，提高肝脏移植的远期疗效。

参考文献（略）