作者简介

朱明赴，义乌中学98届毕业生，中科大98级本科，美国Clemson大学博士，Duke大学生物信息博士后，Duke医学院助理教授，主要研究方向是和健康相关的基因组学的数据分析。先后在美国3个生物初创公司工作，其中包括由CraigVenter创立的人类长寿公司(HumanLongevity)。目前担任云健康基因科技的首席信息官。

作者先给我们做一部分科普，再通俗地讲一下癌症基因组学领域的前沿，最后说一下领域的投资机会。作者力求在保证无误的情况下用尽量通俗的语言给我们讲解这个极为广博、精深、前沿的领域。

科普部分

[A1.癌症是什么]

最新的共识是，癌症是一种基因疾病，表现为细胞的生长失控。

[A2.癌症是怎么形成的]

成人癌症的形成，是一个漫长、多阶段的过程。从正常细胞演变成癌细胞，再聚集成大块肿瘤，一般需要数年甚至数十年时间。

人可以被看作一台极其精密的仪器，人的一生，万亿计的细胞在体内不断复制更新，大约复制几十代。每代复制严格相同，但存在极其微小的错误率，造成所谓的基因突变。绝大多数突变无关紧要，少量突变造成抑制生长的基因的功能失常，或者激活生长基因，变成癌细胞。免疫系统起着监视的功能，可以清除大部分类型的癌细胞。而因为种种原因，癌细胞一旦逃避了免疫系统的监控，就造成生长失控。有点像刹车坏了，而油门还一直开着。肿瘤分良性和恶性。良性肿瘤细胞也会压迫正常组织，但是分界清楚。恶性肿瘤侵入正常组织并容易转移。癌症特指恶性肿瘤及血癌。

儿童癌症有别于成人癌症，成因目前还没有完全定论。最常见的儿童癌症是白血病。有儿童白血病治疗的专家指出，即便第一个孩子得白血病，二胎还是极有可能是健康的。另外不同的癌症在男女里发病率是不同的，不能一概而论，下面还会提到。

[A3.什么是癌转移]

癌转移是指癌细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位相同类型的癌。其实大部分转移的癌细胞都是挂掉了，只有极个别的在新区域诱导生成新血管并存活。熟悉电脑游戏的朋友请脑补星际争霸中空运农民抢岛矿的情景。

治疗转移癌症是当今医学最前沿的研究和挑战。癌转移后，几乎不可能再使用外科手术切除根治，需要放疗或化疗等手段，以及后面会提到的肿瘤免疫。

[A4.癌症为什么致命]

简单的说，生长失控的细胞入侵周遭组织，或者转移到全身，通过压迫关键器官，造成一个或多个器官功能衰竭。此外，还会可以引起严重的营养不良、出血、坏死、以致形成恶病质。

[A5.癌症会传染吗]

人类癌细胞本身是不会传染的。但是某些引发癌症的病原体是会传染的。人类有多种癌症和病原体感染有关，乙肝、丙肝病毒(肝癌)，HPV(宫颈癌)，EB(鼻咽癌)，幽门螺杆菌(胃癌)，巨细胞病毒等，甚至肝吸虫长期感染都会诱发胆总管癌。

[A6.癌症会遗传吗]

癌症确实与遗传有关，但是遗传的不是癌细胞，而是有缺陷的基因，这个缺陷会造成有高于常人的风险得某种癌症，比如下面要提到的朱莉的例子。不过也不需要太恐慌，不同类型的癌症，风险会很不一样，不能一概而论。

[A7.安吉丽娜-朱莉为何切除乳房]

朱莉的妈妈56岁就罹患卵巢癌死亡。朱莉通过基因测序得知自己携带遗传性的BRCA1突变基因。

BRCA1、BRCA2基因具有调节细胞复制和修复基因损伤的功能，是重要的防癌基因。如果这两个基因异常的话，罹患乳腺癌、卵巢癌及多种癌症的几率会大得多。数据表明，BRCA1/2异常的女性，终生有80%的可能得乳腺癌，以及有25%－55%的可能得卵巢癌。

朱莉于是在13年做了双侧乳腺切除手术，15年进一步切除卵巢。虽是无奈之举，也算丢卒保车了。

[A8.癌症男女有别吗]

癌症的发病率、侵略性、预后和治疗应答等在男女之间有较大差异。总的说，女性患许多癌症的风险较低，预后也较好，而这些癌症多发生于与生殖功能不相关的器官中，例如结肠癌、皮肤癌、头颈部癌、食管癌、肺癌和肝癌。性相关激素和性染色体的编码信息，以及肿瘤微环境等原因导致了这些差异。

[A9.为什么老年人更容易得癌症]

老年人细胞分裂累积的错误更多，以及免疫力的下降(通俗的说，表现在免疫细胞的多样性的下降，只能监控少量突变)。所以发达国家得癌症比例反而是很高的，即使这些国家的医疗卫生水平很高。非洲很多国家的癌症率很低，但事实上，很多人在还没有到癌症高发的年纪，已经被如疟疾之类的传染病夺取生命。

所以客观的说，中国近些年癌症发病率越来越高，和逐渐步入老龄化社会也有一定关系，而不能纯粹认为是环境污染的加剧导致了癌症的高发。

[A10.人类抗癌有进步吗]

在过去的25年中，美国癌症死亡率已经下降了23%，利用医药挽救了约万人的生命。有多种癌症已经不再是死刑、缓期两年执行了。

[A11.那有能被治愈的癌症了吗]

癌细胞不可能完全被清除，所以治愈一般指的是癌症五年内不复发，因为其复发可能性很低了。

治愈率取决于癌症类型及亚型、癌症所处阶段、病人本身的身体素质等多种因素。中早期的大多数的儿童白血病、霍奇金淋巴瘤、前列腺癌等已可治愈。美国的局限性前列腺癌患者的5年生存率接近%，15年生存率也高达91.4%。

[A12.癌症可以预防吗]

有几个思路，减少发生概率、提高免疫力，和打癌症预防疫苗。

抽烟与得肺癌正相关，80-90%肺癌患者患病的原因为长期吸入烟草烟雾。另外抽烟引起的癌症亚型也更不好治。一般认为手机、普通电器、wifi的辐射都是没关系的。

强太阳光照射倒是可能引发皮肤癌。这也是美国白人黑色素瘤高发的原因之一。

荷尔蒙替代疗法和口服避孕药都和乳腺癌正相关。

一般认为，合理饮食、适量运动、心理健康可以提高免疫力。

这里的疫苗特指预防性疫苗。现有的乙肝疫苗和宫颈癌疫苗都属于预防性疫苗，机理是在健康人中引起必要的免疫反应，从而预防疾病。宫颈癌疫苗明年起将在中国上市。这些疫苗都是预防性疫苗而不是治疗性疫苗。治疗性疫苗才能在病人体内杀死病毒，目前还在开发的进程之中，下面会提到。

[A13.癌症早筛早诊有效吗]

及早发现和干预可以有效控制癌症的发展。非常笼统的说，大部分早期肿瘤治愈率可高达80%以上，中期为20-30%，晚期则低于10%。癌细胞从生成增长到直径1厘米的癌块，至少需要3年以上时间。中期乳腺癌等治愈率都可以达到70-80%。

目前早筛主要依赖与影像学、超声波、临床手术检查等。奉劝50岁以上的朋友无论身体好坏都能定期积极参加癌症早筛体检。如有家族史或者乙肝携带者，则须提前定期体检。例如有乳腺癌家族史的女性，需从30岁开始以B超检查为主检查乳腺健康，35岁以后进行钼靶摄片。

当然，某些有创类筛查会因为手术本身而带来额外风险，向健康人群推广是有争议的，只适合高危人群。

癌症基因组学前沿

[B1.什么是癌症的多样性]

基因测序技术的发展，有如显微镜对自然科学的功用，使得人类第一次能在基因组学层面观察癌症，结果发现癌症的多样性(术语叫异质性)让人瞠目结舌。主要指3个范畴：

人群差异：同样一种癌症，在不同人身上可能是有不同基因突变造成的。例如，肺癌是癌症中的头号杀手。在肺癌中，约80-85%肺癌患者都是“非小细胞肺癌”。在非小细胞肺癌病人中，EGFR突变约占到10-35%，KRAS突变约是15-25％，ALK重排也约占到3-7%，如此等等。具体到每个基因，例如EGFR还有数十种已知亚型。另外所有这些比例在中国人群和白人里面的比例是不一样的。

空间差异：同种癌症在同一个人体内不同部位的癌细胞，基因组序列会有差异。这个差异也是动态的，一般认为越是晚期差异越大。也有新文献表明，到了晚期有可能反而变得单一，少数有优势的癌细胞充斥了全部空间。

时间差异：复发后和治疗前的癌细胞通常是不一样的。所以癌细胞不仅多样，而且也在不停动态演化中的，既包括空间上的生长繁殖，也包括基因组学上的不停变异。

[B2.癌症如何治疗]

直观的说，就是杀死癌细胞，如传统的手术切除、放射性疗法、化学疗法，以及新兴的靶向药、肿瘤免疫疗法。

美国国家综合癌症联盟《癌症治疗临床实践指南》是被临床医生最广泛接受的指南。实际过程非常复杂，但是用大家比较熟悉的计算机语言说，它很像一个算法流程图，各种条件判断、选择和下一步。判断主要依据是准确的病理评估和基因组分类。我举例贴一下肺癌中最常见的非小细胞肺癌的治疗指南中流程图的两页。整个流程图其实总共20来页。

[B3.癌症为什么难治]

通常在癌组织被发现的时候，已经颇具规模，入侵周围组织甚至全身扩散。这个时候很难通过手术切除干净且不伤害正常器官的功能。从药物的角度，癌细胞源于正常细胞，隐蔽性强，比较容易逃避免疫攻击和药物攻击。

即使发现了，前面刚提到的癌症的异质性使得治疗异常复杂。人群差异表明，对不同类型的突变，一般得使用不同的靶向药，对症下药挑战极大。

空间差异导致一种药物很难将癌细胞全部杀光。而幸存下来的癌细胞容易产生抗药性。

时间差异则表明，前后通常得使用不同的药物。

由此可见，癌症有多么复杂。和病毒一样，每个癌细胞都可以看成一个生命体，他们也在顽强的活着，伪装成正常细胞躲避攻击，并和正常细胞竞争资源。

[B4.什么是癌症抗药性]

癌症生物学还非常复杂，很多抗药性的产生、演化机制还并不清楚。简单的说，因为癌细胞的多样性以及复杂的微环境，一种药物很难把所有癌细胞清除。少量幸存的癌细胞在几个月后又会复辟，形成规模。不仅如此，以前使用的药物，如今已经基本无效了，造成巨大的难题。这个和艾滋病病毒的抗药性原理很类似。

放化疗目前对某些癌症类型仍然是有效的，比如儿童急性淋巴细胞白血病，在美国甚至可以达到90%以上的治愈率。但是这些传统疗法一般对早期的癌症患者效果比较好。另一方面，很多患者在被诊断出癌症时已经是晚期了，本身药物治疗难度更大。也就是说这时癌症已经高度异质性了，自然也就更容易有抗药性。因此，目前大家的努力主要就是两个方向：一是尽早诊断出癌症；一是开发治疗晚期癌症患者的药物。

[B5.治疗为什么有副作用]

除了药物一般具有的副作用以外，无论是放疗还是化疗，在识别癌细胞的特异性方面都是有限的。在杀死癌细胞的同时，通常也会杀死人体其他正在分裂的干细胞，导致疲劳、恶心、脱发等等。

[B6.何为液体活检]

科学家们很早就发现外周血中包含微量的癌细胞脱落的DNA片段(ctDNA)、或者整个癌细胞(CTC)，以及最新又发现外泌体(Exosome)。虽然很多机制还没有完全摸索通透，现在的基因组学技术可以捕捉这些蛛丝马迹，并寻找可以对癌症定性的基因变异。这项用几毫升血测癌技术称为液体活检，以区别于依靠病理切片的组织活检。目前最靠谱的应用是癌症的复发监控和用药指导。液体活检的优势在于减少手术痛苦，可以多次取血，并且理论上可以观测癌症的空间多样性。劣势在于某些癌症，例如脑癌，因为脑血屏障，是测不了的。当然也有人提出用脑脊液来测脑癌，但敏感性差不少。

目前也有初创公司开始摸索用液体活检进行早筛。

[B7.何为肿瘤免疫]

肿瘤免疫技术是对人类健康和生物产业而言是一场“革命”，是当前最具前景的领域全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到年，全球免疫治疗市场规模或将占据肿瘤治疗的半壁江山。

最通俗的理解，就是帮助自身的免疫系统杀死癌细胞。主要有几种方式，要么通过解除限制免疫细胞发挥功能的信号，从而激活免疫细胞去攻击癌细胞(免疫检查点疗法)；要么通过细胞工程给免疫细胞加上武器使其特异识别并攻击癌细胞(如CAR-T类)；要么识别癌细胞的特异抗原以制作治疗性疫苗，诱导免疫系统激发免疫反应。另外还有一些针对肿瘤微环境中其他免疫细胞的。

肿瘤免疫最适用于杀死手术难以清除的癌细胞，来治疗癌症。肿瘤免疫结合传统疗法靶向疗法的鸡尾酒疗法，可能有更好的效果，目前正在测试中。

[B8.肿瘤免疫有局限性吗]

费用非常高，只对部分人有非常好的疗效。至于为何只对少数人疗效好以及对于哪类人疗效好，目前已有一些解释，几乎每一个发现都可以刊发在最顶级的杂志上。CAR-T只适用于白血病和淋巴癌等，对实体瘤无能为力，副作用如细胞因子释放综合症等。但这些都是前进中的困难。

目前FDA已批准多种基于免疫检查点疗法上市，另外还有几百个医疗试验正在进行中。

投资机会

[C1.生物投资大背景如何]

癌症领域多年来一般占到生物投资额和研究经费的1/3。一般来说，产业界做的是今天的事，投资界投的是明天的事，而学术界做的是后天的事。但是特别要指出的是，在癌症这个领域，产投研结合异常紧密。已经发生多次这样的例子，一个重大学术发现就伴随着一个估值几亿美元的初创公司横空出世。

[C2.何为精准医疗]

中国政府的十三五规划，计划在年前，由中央、地方财政和企业向精准医学领域投入亿元。

年全球药物销售总额为$1.5万亿，相当于中国1/7的GDP或韩国的GDP。平均而言，一个药物只对50%的人有疗效，在另一半人身上就是浪费。这个数字在癌症领域更低，大部分抗癌药可能只有20%的有效性。所以这里的经济效益、社会效益提升空间是巨大的。与此相关的契机是，基因组学领域在近10几年得到了高速发展。人类基因测序草图完成于01年，如今个人的全基因组测序成本已由几十亿美元降为$0左右，时间由几年加快到数天内可完成。科学界对癌症的分型和进化、人群的差异认识都有了巨大的提高。大量知识和数据的积累已经为行业的爆发提供了很好的条件。不同的人在不同阶段得使用不同的治疗方案已成为共识。

精准医疗包含两个内容，精准诊断和精准治疗。只有精准诊断才能带来精准治疗。

[C3.癌症早筛]

Illumina在今年1月投了$1亿在湾区成立癌症早筛公司Grail。BillGates，Amazon的创立者JeffBezos，和多家VC跟投了数亿。Google前高管JeffHuber出任首任CEO。他的妻子得了直肠癌，去年46岁的时候去世了。直肠癌如果能在一期检测到的话，5年存活率高达90%，哪怕三期也有50%。但他老婆检查出的时候已经四期了。公司目前侧重于肺癌，并希望在年投放产品。很多行内人士都认为，这是个很有雄心的目标。这里早筛的定义也不是绝对的，譬如对于某种癌症，如果能先于目前的影像学检测到，那么也算是一个进步。

[C4.个性化肿瘤治疗疫苗]

波士顿的Neontherapeutics和湾区GristoneOncology，在15年10、11月成立，A轮分别融资$万和一亿，做的都是个性化肿瘤治疗疫苗。他们均处于研发初期阶段，出产品仍有较大风险。另外生产时间较长，需6-8周。预计价格高达$10万以上一疗程，所以产品商业化也还是个问题。

在中国，考虑到具体国情，在现阶段个性化的诊疗方案应该比个性化的细胞治疗更容易推广。个性化的诊断，有望直接推导出哪些疗法是无效的、哪些才是有效的，这就解决了从前使用化疗药物撞大运的问题，既提高了治疗效率，又控制了医保总支出，国家没有理由不支持。个性化的疫苗或者细胞疗法，推广的难度比较大，体现在两个方面，一是价格极昂贵；医院和GMP生产厂商密切合作。

[C5.液体活检领域]

尽管这个领域4、5年前才有人做，当前已经相当拥挤，美国有二三十家公司，中国也有百来家公司在做。极大的利好消息是，5月份已经有美国保险公司将液体活检纳入保险，6月份美国药物监督局(FDA)批准了首个肺癌EGFR变异液体检测方法(来自Roche)。这些都是这个行业巨大的胜利。虽然拥挤，好公司还是值得追捧的。最近三个月，中国的海普洛斯、安可济、鹍远基因、吉因加等多家液体活检公司纷纷获得了$-万的投资，可谓壮观。

[C6.基于外泌体的诊断]

波士顿的CodiakBioSciences在去年11月成立，并获得A轮$万和两个月后的B轮$0万投资。Codiak估值高也是因为他们也在开发基于外泌体的新药。联合创始人中有一个是MDAnderson的教授，他们组去年7月在Nature上刊文用exosome做胰腺癌的早期检测，非常成功。

[C7.其它领域]

癌症的多样性，决定了只有基于大样本、多组学的病人数据才能对癌症有更全面的认识。生物大数据的处理，包括基因组学和蛋白组学的数据分析、医疗数据的挖掘，以及各个领域间的整合等都有很多机会。

[C8.对未来怎么看]

癌症不容易被完全攻克，但是把癌症变成一种可控制的慢性病，是一个很现实的目标。人类已经完成的对艾滋病的控制，癌症会是下一个。

[写在最后的话]

不抽烟，少喝酒，多运动，心情愉快，定期体检。

（注：本文有删节）

作者：朱明赴

编辑：小楼

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