RandaTao,SunilKrishnan,PriyaR.Bhosale,MilindM.Javle,ThomasA.Aloia,RachnaT.Shroff,AhmedO.Kaseb,AndrewJ.Bishop,CameronW.Swanick,EugeneJ.Koay,HowardD.Thames,TheodoreS.Hong,PrajnanDas,andChristopherH.Crane

摘要

目的：对局限性不可切除的肝内胆管细胞癌（IHCC），标准治疗往往无效。放疗（RT）技术和图像引导技术的进步，使我们可以对肝内的大肿瘤进行消融剂量的治疗。本研究旨在评估增加放射治疗剂量在IHCC治疗中的作用。

对象和方法：年至年，连续79例不可切除的IHCC患者被发现并最终进行了放射治疗。肿瘤在诊断时的平均大小为7.9cm（范围：2.2~17cm）。其中70名患者（89%）在放疗前接受过全身化疗。放射治疗剂量从35Gy到Gy（中位数为58.05Gy），3~30次分割，中位生物等效剂量（BED）为80.5Gy（范围：43.75~Gy）。

结果：中位随访时间为33个月（范围：11~93个月）。从诊断开始的中位总生存（OS）时间为30个月；3年总生存率为44%。放疗剂量是最重要的独立预后因素；高剂量与改善局部控制率（LC）和提高总生存率（OS）相关。接受BED超过80.5Gy的患者3年总生存率（os）为73%，而进行低剂量放疗的患者为38%（P=0.）；BED超过80.5Gy的患者3年局部控制率（78%）明显高于低剂量者（45%，P=0.04）。BED作为一个连续变量显著影响LC（P=0.）和OS（P=0.）。没有发生明显的治疗相关毒性反应。

结论：高剂量放疗能改善不可切除IHCC的局部控制率和总生存。对于大的IHCC，超过80.5Gy的BED可视为其放疗的消融剂量，能够获得与手术相当的长期生存。

引言

肝内胆管细胞癌（IHCC）是起源于肝内胆管上皮细胞的罕见、致命性疾病。尽管其发病率逐渐升高1-3，但是肿瘤的复发模式和疾病相关的死亡原因还不明确。

手术是唯一可能治愈IHCC的手段，但只有大约30%的患者病灶是手术可切除的4-5。非手术治疗有很多局限性，不能手术的患者中位生存时间仅7-12个月6。根据进展期胆管癌研究7，局部晚期胆道肿瘤的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂全身化疗，然后经常进行肝脏局部治疗，如肝动脉化疗栓塞、热消融、动脉内Y90微球和外放射治疗（RT）。

已有研究表明，对于不可切除的IHCC，放射治疗能改善局部控制率并延长生存6,8,9。但是放射治疗在IHCC治疗中的作用还存在争议。数据显示，常规放射治疗剂量不足以控制疾病，大多数患者放疗后首先出现局部进展10。在过去的十年中，随着放疗计划和放疗操作的进步，例如调强放疗、呼吸门控、质子疗法和CT图像引导，对于大的肝脏肿瘤使用超过常规剂量2倍的剂量进行放疗是安全可行的。自年以来，我们使用日常诊断质量的CT图像引导11配合吸气屏气技术呼吸门控12来控制器官移动。最近，我们对大肿瘤的中心采用同步整合加量技术（SIB），同时对邻近管腔器官进行同步综合保护技术（SIP）。这些技术允许对距放疗敏感的胃肠器官几毫米内的肿瘤进行消融剂量的放疗。鉴于这种独特方法，我们对不能手术的IHCC患者增加放射剂量，评估其对局部控制率和总生存的影响，并确定放射治疗剂量阈值是否与生存获益相关。

研究对象和研究方法

研究对象

经过机构审查委员会的批准后，自年至年，德州大学安德森癌症中心对连续79例不能手术的IHCC患者进行了根治性放疗。本研究是一个单中心回顾性研究。所有不可切除的IHCC患者均接受放射治疗，并纳入该研究，7名进行姑息治疗的患者未被纳入。所有患者均完成了放射治疗计划。除两名患者外，所有病人IHCC的诊断均由活检标本病理证实。所有患者均接受了由内科、外科和放射肿瘤学专家组成的多学科评估。

治疗

放射治疗通过使用6-MV光子束或被动散射质子束技术进行三维适形调强放疗。从年开始我们把治疗模式转为使用高剂量放疗。只要不存在医学禁忌，所有患者均对治疗区域进行静脉增强CT扫描。对于接受50.4Gy或更高剂量治疗的患者，使用先前描述CT或基准电压影像引导的吸气呼吸控制软组织定位技术13来使肝、胆管和胃肠粘膜获得最小的放射剂量。在其他高剂量情况下，创建特定的内靶区，在患者自由呼吸时，用千伏电压图像对准骨骼时进行照射。肿瘤靶区（GTV）的确定基于所有有效的影像，包括原发肿瘤和影像可见的淋巴结。对于镜下病变，在GTV外扩展0-10mm作为临床靶区。临床靶区外扩展5mm作为计划靶区（PTV）。当剂量大于50.4Gy时，GTV治疗采用SIB技术，并使用0-5mm作为PTV界限。对部分较大肿瘤，将GTV缩小为1cm，SIB采用75Gy15次分割或Gy25次分割进行治疗。同时，将邻近危及器官的范围向外扩展5mm来创建一个计划风险靶区，将其从GTV高剂量区域中去除以进行保护（补充数据及图1）。

结果

患者和治疗特点

表1总结了患者的特征，根据放射剂量高于或低于中位生物等效剂量（BED）将患者进行分组。为修正早期治疗的患者和近期治疗的患者存在的潜在差异，我们在补充数据中根据治疗时间对这些特征进行总结；其中唯一存在显著统计学差异的是年后接受治疗的患者ECOG评分更差（P=0.03）。从诊断开始计算，所有患者的中位随访时间为24个月（范围：4~个月），进行该分析时仍存活的患者的中位随访时间为33个月（范围：11~93个月）。

放射治疗是个体化的，目标是使肿瘤接受BED最低限度的最大值的同时保护处于危险中的器官。为实现这一目标，当治疗靠近肠道或需要保护正常肝脏和胆管（数据补充）的肿瘤时，采用多次分割和更小照射野。高剂量放疗组与低剂量放疗组唯一存在显著差异的是PTV。当患者BED大于80.5Gy（表1）时需要使用较小的PTV，这是因为当使用高剂量时，需要减少治疗靶区来满足剂量限制。无论根据放疗剂量(表1)还是治疗年代（数据补充），各组的GTV都没有显著差异。表2总结了治疗细节。中位放疗剂量（58.05Gy）和分割次数（15次分割）的BED为80.5Gy（范围：43.75~Gy）。肿瘤中央的中位放疗剂量为58.05Gy15次分割，肿瘤周围为60Gy30次分割。几乎所有患者（n=70；89%）在放疗前均接受过化疗（表2）。

肿瘤控制和复发模式

放射治疗结束后，38例患者（48%）影像学证实原发肿瘤进展。从放射治疗开始，精确的1年、2年、3年局部控制率分别为81%、45%和27%。放射治疗后中位局部控制时间为23个月。大多数患者（n=34，89%）的主要复发模式是在高剂量辐射区内；3例患者（8%）照射野和边缘都存在进展，只有一例患者（3%）复发仅发生在照射野边缘。13例患者（34%）出现局部进展，19例患者（51%）同时出现淋巴结转移、肝内转移或肝外转移，6例患者（16%）以肝内转移作为第一进展部位，并最终局部进展。

40例患者（51%）在肝脏中出现了新的转移性病变的证据。自诊断IHCC开始，1年、2年、3年无肝内转移生存率分别为91%、69%和50%（中位时间37个月）。32例患者出现肝外转移（41%；中位时间38个月）。1年、2年、3年无肝外转移生存率分别为95%、75%和56%。

生存结果和死亡原因

整组患者中位生存时间为30个月，1年、2年、3年总生存率分别为87%、61%和44%。中位无进展生存期（PFS）为30个月，1年、2年、3年PFS率分别为88%、61%和39%。在本研究数据进行分析时，48例患者已经死亡，32例死于原发或转移的肝内疾病进展造成的并发症，如胆道并发症（n=16）、血管并发症（n=10）、肿瘤负荷导致的肝实质衰竭（n=2）以及上述因素的组合（n=4；表3）。

预后因素

放射治疗剂量是OS和LC的最重要的单一预测因素。把总放射治疗剂量作为连续变量并分为不同剂量组进行分析时，可以看出放射治疗剂量对预后有显著影响。总放射治疗剂量作为连续变量，与提高LC（P=0.03）和OS（P=0.02）相关。接受高于常规剂量50.4Gy治疗的患者中位生存时间为43个月，而接受50.4Gy或更低剂量的患者为23个月（P=0.01）。

总BED也可以影响LC和OS。接受BED大于80.5Gy（即，超过中位剂量/分割）治疗的患者3年LC率为78%，而BED小于等于80.5Gy的治疗患者为45%（P=0.04；图2）。BED大于80.5Gy的患者未能获得中位总生存时间，而BED小于等于80.5Gy的患者为27个月（P=0.02）。BED大于80.5Gy的患者2年和3年总生存率均为73%，而接受BED小于等于80.5Gy的患者2年总生存率为58%，3年总生存率为38%。BED作为一个连续变量也影响LC（P=0.）和OS（P=0.）。BED与LC和OS的剂量反应关系见图2。

为了评估较小肿瘤患者接受较高放射治疗剂量或接受较高剂量（可能使用较新的放射治疗技术）可能有更短的随访时间，我们分析了放射治疗剂量与肿瘤大小和随访间隔，没有发现相关性（附录图A1，仅在线）。由于年后治疗策略趋于在CT图像引导下采用较高剂量放射治疗，我们进一步对比了年前与年后患者的结果，发现年后治疗的患者OS更长，为50个月，而年前治疗的患者为24个月（P=0.）。

患者年龄、性别、种族和一般状况没有影响OS，诊断时原发肿瘤基线大小和存在肝内卫星灶、区域淋巴结或肝外转移也没有影响OS。后者的发现与大多数患者死于肝内疾病进展导致的肝功能衰竭是一致的。除了放射治疗剂量，CA19-9水平是与OS相关的唯一变量（P=0.02）。

放射治疗前接受化疗并没有影响OS（P=0.06）和PFS（P=0.84），但只有9例患者放射治疗前没有接受化疗。同步化放疗也没有影响OS（P=0.12）和PFS（P=0.34）。放疗后化疗也不影响OS（P=0.83）。

在多变量分析中，放射剂量仍是LC和OS的唯一预测因素（表4）。当BED作为一个连续变量与原发肿瘤大小、诊断时存在或不存在肝内卫星转移灶和一般状况一起分析时，BED是与LC（P=0.）和OS（P=0.）相关的唯一因素。我们把CA19-9水平加入OS的多变量分析中，我们发现BED影响仍然显著（P=0.）,但CA19-9没有（P=0.）。

毒性

总的来说，治疗的耐受性良好。没有病例发生放射导致的肝脏疾病。尽管在早期治疗时代使用较大的PTV、后期治疗时代使用较高剂量，但是在肝内肿瘤没有进展时没有患者出现肝衰竭。患者放射治疗期间没有出现胆道梗阻或胆管炎。但是，3例患者（4%）放射治疗完成后90天内住院，原因系支架失败导致的胆管炎（n=2）和肿瘤进展（n=1）。另外两例患者放射治疗后90天内住院治疗原因系胃出血和治疗肺转移后出现的放射性肺炎。7例患者（9%）出现胆道狭窄的症状，随后放置了胆道支架，但是很难将此归因于毒性还是疾病进展；7例患者中的4例出现原发肿瘤进展，2例出现肝内卫星灶进展。胆道狭窄发生的中位时间为放射治疗后10个月左右（范围：2~33个月），这些患者胆总管接受的最大剂量在34Gy14次分割到75Gy25次分割之间。

讨论

本研究表明使用高剂量放射治疗对不可手术的IHCC提高了局部控制率，进而转换为患者明显的生存获益。高剂量作用于大的肝脏肿瘤，而与空腔器官仅相距几毫米，耐受性很好，且生存结果与手术切除的患者相当14-16。

重要的是，本研究中患者OS与报道的那些接受根治性切除的IHCC患者类似。至少接受肉眼完全切除的患者中位生存时间为25.5个月至37.4个月，3年生存率为38%~55%14-16。其中一篇报道中，行R0切除的29例患者中位OS为45.9个月14。虽然本结果不能与手术人群直接比较，但本研究中接受BED大于80.5Gy（我们采用的中位BED）治疗的患者的中位生存时间还未得到。全组3年生存率为44%，处于已报道的手术人群3年生存率范围内，而BED大于80.5Gy的患者3年生存率为73%，甚至比外科的文献报告还要高。因此，虽然手术被认为是唯一的治愈选择，但是提高剂量的放射治疗对更晚期疾病取得了与手术相当的结果。

早期针对肝脏肿瘤的前瞻性研究中纳入了一小部分胆管癌患者，这些试验明确了对肝脏肿瘤可行的放射治疗剂量，而且发现其与OS之间存在剂量-反应关系8,17,18。第一个剂量递增研究包括18例IHCC患者，放疗的中位剂量为61.5Gy（范围：28.5Gy~90Gy）8，表明高放射治疗剂量与提高全组患者生存相关；接受大于70Gy放射治疗患者中位生存时间为16.4个月或更长，而小于70Gy的患者为11个月。与本研究结果类似，该研究发现照射剂量是最重要的预后因素，而疾病特征如原发肝脏肿瘤大小或存在肝外疾病并不影响生存。病例数最多的一项前瞻性研究中，纳入46例IHCC患者，接受放射治疗（中位剂量60.75Gy[范围：40-90Gy]每天2次分割）联合同时肝动脉灌注氟尿苷17，也表明放射治疗剂量是生存的唯一的重要预后因素，剂量大于75Gy（BED71.88Gy）治疗组中位生存时间为23.9个月，而低剂量组为14.9个月（P0.01）。在一项包括10例IHCC患者的一期试验研究中，采用立体定向放射治疗，中位剂量36Gy6次分割（BED=48Gy），出现较为温和的结果，1年局部控制率为65%，中位生存时间为15个月18。与当前研究相似，立体定向放射治疗的毒性往往出现在伴有疾病进展时；一例患者肝外疾病进展出现小肠梗阻，两例患者出现肝功能下降。我们使用了比这些研究更高的中位BED（80.5Gy），全组中位生存时间延长到30个月，而BED大于80.5Gy的中位生存时间还未获得。

大多数回顾性研究表明，接受常规放射治疗剂量的IHCC患者预后很差6,9,19。最大的研究报告分析了SEER数据从年至年之间的例患者6，其中例患者只接受了放射治疗。其中位生存时间仅7个月，而未接受治疗的患者为3个月（P0.01）。由于数据库变量所限，放射治疗剂量没有资料可查。另一组报道了75例IHCC患者，其中22例接受放射治疗，中位剂量50Gy（范围：30-60Gy）每次分割2Gy9。1年、2年生存率仅分别为36.1%和5.2%。随后陈等人19报道了一组84例IHCC患者，其中35例接受放射治疗，中位剂量50Gy（范围：30~60Gy）每次分割1.8至2Gy，中位生存时间为9.5个月，而未接受放射治疗的患者为5.1个月（P0.01）。尽管这些研究证实了放射治疗较没有治疗提高了生存率，但与目前研究结果相比，常规放射治疗剂量的受限性被显示出来。

虽然回顾性研究存在固有的一些限制，但是目前的研究对理解高剂量放射治疗对IHCC的潜在治疗作用迈出了关键一步。虽然我们在放射治疗剂量分析中讨论了可能的混杂因素，但仍不可能解释所有偏倚，这只能在随机研究中去除。虽然我们没有找到证据证明这一点，但是选择偏倚可能支持接受高剂量放射治疗患者。此外，由于没有完全记录在病历中，治疗相关毒性可能被低估了。最后，本研究的放射剂量/分割计划也可视为研究的局限性。然而，这种变化在在肝脏文献中是常见的，因为需要使用不同的放射治疗剂量使肿瘤剂量最大化同时考虑正常组织的剂量限制。我们通过分析放射治疗总剂量和BED的效果得出不同放射治疗剂量对生存的影响。结果一致表明高剂量与改善预后相关。

本研究突出的一点是包含了一组相对类似的不能手术的IHCC患者，所有患者接受了确切的放射治疗。而以前的研究对象经常较为混杂，如包括可手术者及不能手术者，或包括肝内胆管癌、肝外胆管癌或肝门胆管癌及其他组织学类型，或包括接受辅助治疗和姑息性治疗等。据我们所知的目前所有研究中，这79例患者是IHCC接受确切放射治疗的最大群体。

总之，使用高剂量放射治疗控制不能手术的IHCC原发肿瘤获得了明显的生存获益。通过采用高质量CT图像引导和吸气屏气门控技术，实现采用消融剂量进行放射治疗，能够获得与手术切除相当的生存时间。接受放射治疗的IHCC患者如果剂量受限于肝、胆管、胃和小肠，应该考虑采用高的总放射治疗剂量和高剂量单次分割使BED大于80.5Gy，并通过图像引导确保放疗安全进行。我们的研究结果支持在其III期NRG-G随机试验中采用67.5Gy15次分割（BED97.88）来评估化疗中加入RT是否影响生存。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleat







































刘云涛
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