内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，EＲCP)是胰腺和胆道疾病的重要诊治手段，随着内镜技术的发展，EＲCP的临床应用范围日趋广泛，已经成为胆胰疾病内镜微创诊治的标准方法。EＲCP术后胰腺炎(post－EＲCPpancreatitis，PEP)是EＲCP最常见的并发症，发生率为5%左右，多为轻中度，少数为重度，严重时甚至可导致死亡，因此如何预防PEP是临床研究的热点课题，其中针对PEP的预防药物研究繁多，但结论不甚一致，临床上亦无统一的PEP药物预防规范，为此中华医学会消化内镜学分会与中国医师协会胰腺病专业委员会于年10月在上海组织召开了“EＲCP术后胰腺炎药物预防专家共识研讨00会”，经与会专家充分讨论后共同制订了本共识意见，供广大医师在临床实践中参考借鉴，并提出进一步的修改意见。

1基本定义

1.1内镜下逆行胰胆管造影术(EＲCP)EＲCP是指将内镜插至十二指肠的降部，并经十二指肠乳头开口或瘘口等部位插入相关器械，向胰胆管内注入造影剂。若仅注入造影剂显示胰胆管或进行细胞刷检、活组织检查取材或Oddi括约肌测压等诊断目的检查称为诊断性EＲCP;若通过各种器械对胰胆管病变进行治疗性操作则称为治疗性EＲCP。

1.2EＲCP术后胰腺炎(PEP)年Cotton等［1］制订了关于EＲCP术后并发症的共识意见，将PEP定义为EＲCP术后出现胰腺炎相关的临床症状持续超过24h，同时伴有血清淀粉酶超过正常值上限的3倍。若EＲCP术后仅有淀粉酶升高，而无胰腺炎的临床表现则称EＲCP术后高淀粉酶血症(post－EＲCPhyperamylasemia，PEH)。PEP的诊断也可参考最近发布的《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)》［2］。

1.3EＲCP围手术期EＲCP围手术期是指从确定行EＲCP操作至与本次EＲCP诊疗结束的一段时间，包括术前准备、术中操作、术后恢复的全过程。

2EＲCP的适应证与禁忌证

EＲCP适应证与禁忌证详见《EＲCP诊治指南》［3］，此处不再赘述。

3PEP发生率

EＲCP虽属于内镜微创手术，但仍有少数患者出现并发症，主要包括胰腺炎、出血、穿孔、胆道感染等。其中PEP是EＲCP术后最常见的并发症，由于各项临床研究的纳入人群、采用的PEP诊断标准、EＲCP指征和随访时间不同，内镜医师的操作水平参差不齐，所报道的PEP发生率差异较大，1．8%～30%不等。单纯诊断性EＲCP的PEP发生率较低，为0．4%～1．5%，而治疗性EＲCP的PEP发生率明显增加，为1．6%～30%;另外操作例数每年＜例的内镜中心，PEP发生率较高。Ｒeiertsen等对例EＲCP操作的并发症进行分析，发现诊断性EＲCP的并发症，包括PEP在内为0．8%，病死率为0．05%;而治疗性EＲCP的并发症发生率为2．5%，病死率为1．1%。Arata等［4］报道了日本在－年间21所医院例诊断和(或)治疗性EＲCP的术后并发症，共发生了例(1.1%)PEP，其中诊断性EＲCP的PEP发生率为0.8%，重度PEP的发生率为0．07%;治疗性EＲCP的PEP发生率则为1．9%，重度PEP的发生率为0．1%。总体而言，在回顾性研究中，由于存在病例选择偏倚、未按严格的诊断标准等入选因素，报道的PEP发生率较低，而在大多数的前瞻性大样本研究中，PEP发生率大约为5%～7%，其中约90%为轻中度PEP。医院Wang等［5］对6－7年间全国14个内镜中心例次的EＲCP操作进行前瞻性研究，发现我国的PEP发生率为4．31%，而PEH的发生率为14．72%。医院对23年间诊断性与治疗性EＲCP临床资料进行回顾［6］，结果显示例次EＲCP诊疗中，共发生早期并发症例(1．31%)，其中并发水肿型胰腺炎38例(0.44%)，急性出血坏死型胰腺炎1例(0．01%)，全部患者均保守治疗成功，未发生其他相关并发症。医院胡良嗥等［7］对1年和7年的例EＲCP临床资料进行比较，发现1年和7年的EＲCP成功率相似，但7年的PEP发生率(4．40%)明显高于1年(2．17%)，而PEP的严重程度差异无统计学意义，说明近年来随着诊断性EＲCP的比例明显下降，EＲCP操作适应证发生了变化，其中胆道疾病减少，胰腺疾病增多，操作更加复杂，PEP发生率的上升可能是复杂困难性治疗性EＲCP增加所致。一项针对国外21项前瞻性研究共计例患者的汇总分析显示，例(3．47%)患者发生了PEP，轻度PEP占44．8%，中度PEP占43．8%，重度PEP占11．4%;PEP占所有EＲCP术后并发症的50%。一旦发生PEP，患者常需延长住院时间、增加住院费用，严重者甚至可导致死亡，重度PEP患者的病死率可达3%［8］。

4PEP的危险因素

并非接受EＲCP诊治的患者都会发生PEP，因此了解发生PEP的高危因素对选择合适的预防对象具有重要意义［9］。关于PEP危险因素的临床研究数量众多，结论并不完全一致，但对大样本量、高质量临床研究的结果综合分析，认为PEP的危险因素主要包括患者相关因素及与EＲCP相关因素。这些危险因素之间存在协同作用，即存在的危险因素越多，发生PEP的风险也越高［10］。目前认为患者相关因素主要包括可疑Oddi括约肌功能障碍、女性、PEP病史、年龄＜60岁、肝外胆管不扩张、胆红素正常等;而EＲCP操作的相关因素主要包括插管困难(如插管时间＞10min)、反复胰管内注射造影剂、预切开术、腔内超声术、胰管括约肌切开术、胆管结石未取净、胆管括约肌球囊扩张术等。因此，预防PEP的首要措施是严格掌握EＲCP的适应证，减少不必要的EＲCP操作。内镜医师应该在EＲCP术前充分了解患者病情，完善相关影像学检查(B超、CT、磁共振成像、磁共振胰胆管成像、超声内镜等)，对患者进行综合评估，以判断患者发生PEP的风险。

5PEP分级及诊断标准

根据年Cotton等［1］内镜专家制订的共识意见，EＲCP术后出现胰腺炎相关的临床症状，如新出现或加重的腹部疼痛，持续超过24h，同时伴有血清淀粉酶超过正常值上限的3倍;或符合《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)》［2］的诊断标准即可诊断为PEP。PEP的病情严重程度可以分为轻、中、重3级。轻度PEP:需住院或比预期住院时间延长2～3d;中度PEP:需住院治疗4～10d;重度PEP:需住院超过10d、或出现出血坏死性胰腺炎、胰腺假性囊肿，或需要进行干预(经皮穿刺引流或外科手术)。

6PEP药物预防

6.1EＲCP围手术期用药

目标是为内镜医师提供良好的操作环境、保障操作安全、预防并发症、促进患者康复。用药种类主要包括解痉药、抑酸药、抑酶药、抗生素、镇静止痛剂等。

6.2EＲCP围手术期用药建议

(1)合并梗阻性黄疸或凝血功能障碍的患者建议术前使用维生素K。(2)对于术前有急性胆管炎、急性胆囊炎等胆系感染的患者，应给予抗生素治疗;对于肝门部胆管癌、硬化性胆管炎等预计难以获得完全胆道引流患者，建议术前1d开始预防性使用抗生素［11］。(3)镇静止痛、解痉药:为减轻EＲCP术中患者的疼痛不适，可在EＲCP术前肌肉注射地西泮5mg和(或)盐酸哌替啶50mg。有条件的单位也可在麻醉医师的配合下进行无痛EＲCP。建议在术前使用解痉药以有效抑制十二指肠蠕动，保持相对稳定的操作环境。需注意合并严重心脏病、消化道机械性梗阻、重症肌无力、青光眼、前列腺增生的患者禁用。

6.3预防PEP的药物

尽管胆胰疾病的无创影像学检查手段和EＲCP的操作技术已日趋完善，但PEP的发生仍不可完全避免，因此PEP的药物预防一直是临床研究的热点，最佳的PEP预防药物应该同时具备有效、副作用小、成本－效益比高、便于获取、给药方便等特点。虽然临床报道数量众多，但只有极少数有确切的预防价值。

6.3.1有明确预防效果的药物

6.3.1.1非甾体类消炎药(nonsteroidalanti－inflammatorydrugs，NSAID)磷酸酯酶A2可以诱导促炎因子的生成，包括前列腺素、花生四烯酸等，在急性胰腺炎的炎症反应起始阶段起重要调节作用，而NSAID可有效抑制磷酸酯酶A2活性，因此可显著降低PEP的发生率［12］。在过去10余年间，已有多项关于使用NSAID预防PEP的随机对照研究(randomizedcontrolledtrials，ＲCT)发表，最近一项包括9项ＲCT的荟萃分析［13］显示，NSAID可明显降低PEP的发生率。在给药方式方面，NSAID纳肛的效果优于其他方式(肌注、口服)。因此，建议对无明显禁忌证的PEP高危患者在EＲCP术前或术后给予NSAID纳肛。常用的NSAID包括吲哚美辛、双氯芬酸等。不过需要注意，NSAID有可能会导致消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等并发症［14］，在使用NSAID之前需排除以上危险因素。另外尚缺乏在我国患者中进行的高质量临床研究的数据，因此需谨慎使用NSAID预防PEP。推荐意见:对无消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等危险因素的PEP高危患者，可考虑在EＲCP术前或术后给予NSAID纳肛，NSAID在我国人群中的最佳剂量尚待探索。

6.3.1.2生长抑素生长抑素是人工合成的生长抑素十四肽，可以抑制多种内分泌激素的分泌，还可抑制胃酸、胃蛋白酶和胃泌素的释放。另外，还可减少胰腺的内外分泌及小肠和胆囊的分泌，降低消化酶活性，对胰腺细胞起到保护作用，具有极好的安全性，不良反应少见［15］。既往曾有多项关于生长抑素预防PEP的ＲCT研究，虽然对ＲCT进行的荟萃分析认为生长抑素可减少PEP发生率，但这些研究大多数样本量小，可信度有限，而且没有来源于中国的大规模临床试验。近期在我国11家医院共同完成一项纳入例患者的大样本量、多中心ＲCT［16］，证实EＲCP围手术期使用生长抑素(μg术前静脉推注+μg/h术后静脉滴注11h)可显著降低PEP发生率(7．5%vs4．0%)和PEH发生率(10．1%vs6.1%)，且无严重不良事件发生。最近发布的《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)》［2］中也建议采用生长抑素对PEP进行预防。推荐意见:对接受EＲCP诊治的患者，可在EＲCP围手术期使用生长抑素预防PEP，推荐剂量为μgEＲCP术前静脉推注+μg/hEＲCP术后静脉滴注11h。

6.3.2可能有预防效果的药物

6.3.2.1硝酸甘油早期的临床研究［17－18］发现硝酸甘油可松弛Oddi括约肌，降低EＲCP时胆总管取石的难度，还可缓解括约肌痉挛导致的胰管梗阻，因此硝酸甘油有预防PEP的潜在价值，而且硝酸甘油价格便宜，易于获取。1年至今已有12项使用硝酸甘油预防PEP的ＲCT，对这些ＲCT进行的荟萃分析［19］显示，硝酸甘油可有效预防PEP，但静脉给药途径的全身不良反应较多，而透皮贴剂的预防效果不明显，因此舌下含服可能具有最佳的预防效果，但最佳剂量和给药时机尚待进一步研究。

6.3.2.2奥曲肽奥曲肽是人工合成的生长抑素八肽，具有与天然内源性生长抑素类似的作用。基础研究发现奥曲肽可抑制多种内分泌激素，减少胰腺分泌，对胰腺细胞有保护作用。关于奥曲肽预防PEP的临床研究数量众多，多数研究［20－21］认为奥曲肽有预防PEP作用，但也有部分研究［22］认为与安慰剂相比，奥曲肽并不能明显降低PEP发生率。对18项ＲCT进行的荟萃分析［23］纳入了例患者，结果发现与安慰剂组相比，接受奥曲肽预防组患者的PEP发生率无明显下降［比值比为0．77，95%可信区间(95%CI):0．56～1．05］。但亚组分析［24］提示奥曲肽的剂量、给药途径、给药时间等混杂因素对研究结论有显著影响，因此奥曲肽预防PEP的确切剂量、给药途径及时机尚待进一步临床研究。

6.3.2.3蛋白酶抑制剂(加贝酯、乌司他丁、萘莫司他)加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶等蛋白酶的活性，减轻胰腺损伤。有8项高质量ＲCT［25］评估了加贝酯预防PEP的作用，结果提示使用加贝酯无法有效预防PEP［危险比(ＲＲ)为0．64，95%CI:0．36～1．13］。乌司他丁是从人尿提取的糖蛋白，也属于蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性。有6项ＲCT［25］评估了乌司他丁对PEP的预防作用，结果显示无论是高质量ＲCT(ＲＲ=0．65，95%CI:0．33～1.30)，还是低质量ＲCT(ＲＲ=0．75，95%CI:0.49～1．16)，乌司他丁都不能显著降低PEP的发生率。但是亚组分析［26］发现大剂量加贝酯和乌司他丁可能具有预防PEP的作用，因此剂量是否为影响PEP预防效果的重要因素尚待进一步研究。萘莫司他是一种新型的蛋白酶抑制剂，对凝血酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶等有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用。有5项ＲCT［25］评估了萘莫司他对PEP的预防价值，对这5项ＲCT进行的荟萃分析共纳入例患者，结果显示萘莫司他降低PEP的风险在低危患者最为显著，而对高危患者无明显的预防作用。

6.3.2.4其他2项ＲCT［27－28］比较了EＲCP时在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素对PEP的影响，结果均显示PEP的发生率明显下降，但这2项ＲCT纳入的患者只接受单纯诊断性EＲCP，在插管时不使用导丝，插管时间较长，研究对PEP的定义不规范。1项小样本量(62例患者)ＲCT［29］显示，围手术期大量输注乳酸林格液可降低PEP发生率。随后的2项观察性研究［30－31］也发现大量补液可减轻PEP的严重度。不过对于大量补液的容量范围、时间、液体组成等问题尚不完全清楚。由于这些缺陷，目前暂不推荐在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素或围手术期大量补液以预防PEP。

6.3.3无预防效果的药物

6.3.3.1糖皮质激素1项荟萃分析［32］纳入6项ＲCT对糖皮质激素的预防效果进行了评估，与安慰剂组患者相比，PEP的发生率并没有明显下降(11．8%vs10．6%)，而且荟萃分析中所纳入的高质量ＲCT均提示糖皮质激素对PEP无预防效果，因此不推荐糖皮质激素作为PEP的预防药物。

6.3.3.2白细胞介素(IL)10有3项ＲCT比较了IL－10对PEP的影响，研究结论不一。1项研究［33］认为在EＲCP术前30min给予IL－10静脉推注可显著减少PEP的发生，但是另外2项高质量研究［34－35］认为IL－10无法降低PEP的发生率，对PEP的严重程度也无改善。

6.3.3.3肝素有4项临床试验，其中包括3项ＲCT，共纳入例患者，研究了皮下注射肝素对PEP的预防价值，研究结果发现皮下注射肝素虽然没有增加出血事件(ＲＲ=0．84，95%CI:0．34～2．03，P=0．69)，但皮下注射肝素并不能预防PEP(ＲＲ=0．67，95%CI:0．44～1．03，P=0．07)［35］。

6.3.3.4抗氧化剂在临床试验和荟萃分析中，别嘌呤醇、N－乙酰半胱氨酸、β－胡萝卜素对PEP均无明确的预防作用，不推荐使用［36－38］。

6.3.3.5降低Oddi括约肌压力药肉毒素、利多卡因、硝苯地平等药物虽可降低壶腹Oddi括约肌的压力，但是在ＲCT［39－42］中，这些药物均不能降低PEP的发生率，不推荐使用。7结语每年我国有数十万患者需行EＲCP操作，因此如何有效的预防PEP是一个重要的临床问题，目前除了NSAID和生长抑素外，其他药物均无明确的预防作用。但是我国在该领域的相关研究，特别是大样本量、多中心的ＲCT极少，临床证据大多源于欧美的临床研究结果，而中国与欧美国家在临床实践诸多方面均存在较大区别。因此，期待国内的同道们积极合作开展高水平的临床研究，进一步完善符合中国国情的预防PEP用药规范。

（临床肝胆病杂志第32卷第5期年5月JClinHepatol，Vol．32No．5，May．中华医学会消化内镜学分会、中国医师协会胰腺病专业委员会）