门静脉癌栓（PVTT）是肝细胞癌（HCC）最常见的一种肝内转移形式，其发生率高，发展迅速，预后极差。近年来，晚期HCC患者的靶向药物和免疫治疗取得了较大进展，放射治疗也随着技术的进步体现出治疗价值，三者联用可能具有良好的协同抗肿瘤作用。本期将分享一例伴有门静脉分支癌栓的晚期HCC病例，患者经免疫联合靶向治疗，同时辅以1次立体定向体部放疗（SBRT）后，肿瘤快速持续缓解，为后续肝移植提供了良好的保障。

周波

浙江大医院肝胆胰外科

副主任医师、浙江大学医学博士

擅长：肝脏肿瘤和胰腺肿瘤的微创治疗，对肝胆胰外科疾病如肝脏肿瘤、肝内外胆管结石、肝内外胆管肿瘤和胰腺肿瘤、肝硬化和门静脉高压症、脾脏疾病、肝门部胆管癌的诊断和治疗有丰富的临床经验。

科研教学：先后主持和参加国家自然科学基金、浙江省科技计划项目和浙江省教育厅一般科研项目等工作，在SCI收录杂志和国内一类期刊发表论文20余篇。

基本情况

一般资料：男，47岁。

主诉：右上腹间歇性疼痛2个月。

既往史：否认乙肝病史；否认高血压及糖尿病史；否认长期服药史和过敏史。

个人史/家族史：否认吸烟史、饮酒史；否认特殊肿瘤疾病家族史。

查体：神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无殊，腹部平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。

ECOGPS评分：1分。

实验室检查（-06-04）：白细胞计数4.5×/L、血红蛋白g/L，红细胞4.9×/L、血小板计数10×/L，总胆红素30.6μmol/L，谷丙转氨酶46U/L，谷草转氨酶44U/L，AFP：.1ng/mL。

肝脏增强MRI（-06-18）：右肝叶巨大肿块，最大截面约93×76mm，伴门脉右支癌栓形成；肝硬化，脾大，少量腹腔积液。

全腹增强CT（-06-19）：肝右叶肝癌，肿瘤累及右侧膈肌伴少量肝周积液，门脉右支及远端分支广泛癌栓。

诊断：肝细胞肝癌，IIIa期，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分，PVTTII型。

图1：年6月18日，治疗前腹部增强MR

图2：年6月19日，治疗前腹部增强CT

治疗经过

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年6月19日予以1次SBRT治疗，同时应用“替雷利珠单抗mgivgttq3w+仑伐替尼8mgpoqd”治疗，2周期后疗效评价达到PR，6周期后疗效稳定在PR，为患者后续肝移植提供了良好的保障。

（1）替雷利珠单抗+靶向治疗2周期：

AFP：24.6ng/mL；病灶大小：76×53mm；疗效评价：PR。

图3：年7月28日，联合治疗2周期后腹部增强MR

（2）替雷利珠单抗+靶向治疗4周期：

AFP：13.64ng/mL；病灶大小：74×51mm；疗效：PR。

图4：年9月10日，联合治疗4周期后腹部增强MR

图4：治疗期间AFP变化

病例总结

本例患者来诊时，确诊为晚期肝癌患者，IIIa期，伴门静脉右支及远端分支广泛癌栓，考虑予以“免疫+靶向+SBRT”治疗方案。患者第1周期予以“替雷利珠单抗+靶向+SBRT”治疗，AFP从基线期.1ng/mL下降至93.8ng/mL；第2周期后予以“替雷利珠单抗+靶向”治疗，AFP降至24.6ng/mL，靶病灶缩小至76×53mm，疗效评估达到PR；3周期后AFP下降至13.3ng/mL，达到正常水平；4周期后AFP维持在13.64ng/mL，靶病灶大小76×53mm，疗效维持在PR，达到肝移植标准；至今已用药6周期，病情平稳。整体治疗过程中疗效显著，安全性良好，为后续肝移植提供了良好的保障，提示替雷利珠单抗联合靶向治疗可为晚期肝癌转化治疗带来希望。

专家点评

严盛

浙江大医院

肝胆胰外科、肝移植中心副主任

主任医师、博士生导师

中华医学会外科学分会外科手术学学组委员

国家卫生与计划生育委员会加速康复外科专家委员会委员兼秘书长

中国医师协会外科医师分会加速康复外科专家委员会委员兼秘书长

中国医师协会器官移植医师分会委员

中国医师协会胰腺病专业委员会胰腺癌专业委员会（学组）委员

国家卫生计生委器官移植医师培训教材编写专家委员会委员

中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会委员

中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会委员

中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会委员

肝胆胰外科ERAS专业委员会常委

医院学会消化外科专业委员会委员

全国医师定期考核器官移植专业编辑委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会、胰腺疾病微创治疗学组委员

浙江省医学会器官移植分会委员；浙江省医学会微创外科分会委员

浙江省中西医结合学会普通外科专业委员会常务委员

浙江省卫生高层次人才培养计划创新人才；HBP-INT杂志编委

门静脉癌栓（PVTT）是肝细胞癌（HCC）最常见的一种大血管侵犯形式，其发生率达44~62%[1]，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹腔积液等，病情发展迅速，平均中位生存时间仅2.7个月[2]，是肝癌预后的不良因素之一[3,4]。

患者来诊时，影像学检查显示PVTTⅡ型，伴有肝硬化、脾大，肝癌已至晚期（Ⅲa期），根据我国年版《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》[5]，肝癌合并PVTT患者在首次治疗时，尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，并强调应通过联合多学科的综合治疗手段，达到延长患者的生存期、改善患者的生活质量的目的。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）PD-1/PD-L1单抗在肝癌治疗中的研究和应用取得了较大的进展[6,7]，证实了PD-1单抗在晚期肝癌中的治疗价值，但PD-1单抗单药治疗仍存在一定的局限性，ORR仅为10%~20%[6-13]，KEYNOTE-[8]研究和CheckMate-[9]研究中PD-1单抗单药治疗的研究终点也均未得到统计学意义，肝癌的局部免疫耐受微环境可能限制了ICIs在晚期肝癌中的治疗效果。

临床前研究发现，抗血管生成靶向药物可促进免疫细胞的活化，还可通过使血管正常化，促进免疫细胞在肿瘤靶病灶淋巴结的迁移，且可抑制肿瘤靶病灶调节性T细胞（Treg）、骨髓诱导抑制细胞的生成，进而抑制免疫抑制激酶的生成[14,15]。IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的疗效，可进一步提升ORR至27.3%[16]至36%[17]。

免疫治疗与具有直接杀伤肿瘤作用和/或改善肿瘤免疫微环境的治疗措施联合应用，可以进一步提高ICIs的疗效。研究显示，放射治疗可以通过直接杀灭肿瘤细胞，诱导肿瘤特异性免疫反应，促进免疫细胞在肿瘤组织的聚集，调节肿瘤局部免疫微环境[18-20]，因此免疫治疗联合放疗或可为患者带来更多获益。立体定向放疗（SBRT）是利用CT等影像装置定位放疗靶区，应用高剂量的射线来杀伤肿瘤病灶的一种方法，其特点是大剂量、小照射野，具有精确杀灭病灶并保护周围正常组织的优点，可在肝功能较好的肝癌患者中发挥较好的肿瘤控制率[21]。年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》[22]中提到，对于中晚期HCC合并PVTT者，可将SBRT作为姑息性放疗手段（II级专家推荐），以获得手术或使肿瘤缩小、降期的机会[23,24]。免疫检查点抑制剂（ICIs）联合SBRT治疗HCC，已有研究结果提示两者可能起互相协同增效的作用[25,26]，但仍需要进行更多的临床研究验证。

基于上述理论与研究，考虑予以本例患者“免疫+靶向+放疗”综合治疗。在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物，不与FcγR结合、不诱导ADCP效应，在巨噬细胞含量丰富的肝脏中或能发挥更好的肿瘤细胞清除作用。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[27,28]。

替雷利珠单抗在晚期肝癌中的治疗具有较好的有效性和安全性——国际多中心临床研究（RATIONALE）显示[29]，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR为12%，DOR达到15.7个月；国内多中心研究（RATIONALE）显示[30]，替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%。此外，在今年的中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析也显示[31]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际领先水平，且安全性良好。

经过临床综合考量后，予以患者“替雷利珠单抗+靶向”治疗，同时辅以SBRT治疗。经过1周期“替雷利珠单抗+靶向+SBRT”治疗后，AFP显著下降。第2周期予以“替雷利珠单抗+靶向”治疗，疗效评估达到PR，缓解状态持续4周期，达到肝移植标准，至今用药已超过6周期，病情平稳。整体治疗过程中，AFP持续下降并稳定在正常水平，患者获得了良好生存获益，提示伴门静脉癌栓不能手术的肝癌患者予以免疫+靶向+放疗，具有快速杀灭肿瘤活性细胞的可能。免疫联合治疗方案在晚期肝癌伴门静脉癌栓转化治疗中安全有效，可以快速有效缩瘤，并持续降低AFP水平，可作为不可切除晚期肝癌患者的一线治疗选择之一，也是未来肝癌免疫治疗的探索新方向。介于目前PD-1单抗联合靶向药物、TACE、放疗、化疗在部分晚期肝癌的治疗中取得了不错的疗效，我们建议晚期肝癌患者可考虑早期应用替雷利珠单抗，争取为患者带来更大的临床获益。（病例专家：周波，点评专家：严盛）

参考文献

[1]ZhangZM,LaiEC,ZhangC,etal.Thestrategiesfortreatingprimaryhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus[J].IntJSurg.,20:8-16.

[2]PawarodeA.VoravudN.SriuranpongV.etal.Naturalhistoryofuntreatedprimaryhepatocellularcarcinoma:aretrospectivestudyofpatients[J].AmJClinOncol..21(4):-.

[3]LiSH,WeiW,GuoRP,etal.Long-termout

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