瑞戈非尼（Regorafenib）是口服小分子靶向药物，是一种新型的多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶。早前就被FDA批准了其治疗转移性结直肠癌。近日有新的临床试验数据证明了口服靶向药物瑞戈非尼治疗肝癌、结直肠癌、胆管癌等多种实体瘤有显著的疗效。

瑞戈非尼可以延长患者的生命！

在“CORRECT试验“中，瑞戈非尼组的患者中位总生存期为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，生存期增加了29%。RichardPazdur博士（FDA药物评价和研究中心血液和肿瘤学办公室主任）曾在发布会上指出：靶向药物瑞戈非尼是最近的结直肠癌治疗药物，同时也被证明可以延长癌症患者的生命。

瑞戈非尼全面作用于肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成及肿瘤微环境相关靶点，发挥多重抗肿瘤作用。年8月20日，拜耳公司（Bayer）宣布：口服多激酶抑制剂瑞戈非尼新适应症申请，获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于既往系统性癌症治疗（systemicancertherapy）后病情恶化的肠胃道间质瘤（GIST）患者，这是本品在日本获批的第二个适应证。

ASCO：瑞戈菲尼治疗肝癌、恶性胶质瘤、胆管癌等多种实体瘤的疗效显著！

更值得一提的是，瑞戈非尼获得美国FDA批准用于肝癌二线治疗，这对肝癌患者而言就是最好的福音，相信用不了多久便会在中国上市。同时，在刚刚闭幕不久的ASCO年会上，研究人员展示了瑞戈菲尼用于治疗肝癌、恶性胶质瘤、胆管癌等多种实体瘤的疗效，结果也是非常可喜，值得癌症患者期待。

RESORCE研究：

摘要号：RESORCE研究的探索性分析瑞戈非尼的疗效不能通过基线的AFP和c-Met水平来预测。

入组此次研究的患者是经索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者。瑞戈非尼对比安慰剂，患者的总生存延长显著：(OS;HR0.63,95%CI0.50,0.79;P0.)。同时患者的疾病进展时间显著延长：（TTP;HR0.44，95%CI0.36,0.55;P0.）。这一探索性分析旨在评估基线的AFP和c-Met水平是否影响瑞戈非尼的治疗疗效（OS和TTP）。

研究人员收集了RESORCE研究中入组患者的基线血浆标本（共例患者），然后采用液相芯片（MyriadRBM）定量检测循环AFP和c-Met蛋白。在这些患者中，可以确切检测到的标志物和数量分别为：AFP例，c-Met例。根据蛋白水平的中位数将患者分为两组（高vs.低），采用Cox比例风险模型，来评估治疗的疗效（HR和95%CI）。

患者的蛋白水平分不同，基线的临床特征均衡。高的AFP（HR1.09,95%CI1.07,1.12;P0.）和c-Met（HR1.32,CI95%1.06,1.63;P=0.）浓度均与患者的不良预后相关。除此之外，高水平AFP还与更短的TTP相关（HR1.05,95%CI1.03,1.07;P0.）。但是患者通过瑞戈非尼治疗后带来的OS和TTP的获益，与AFP和c-Met蛋白表达无关，蛋白与治疗的交互作用无统计学意义。具体如下图：

此项研究提示：瑞戈非尼治疗肝细胞癌的疗效与患者的基线AFP和c-Met蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测瑞戈非尼治疗疗效的单个生物标志物。

REGOMA研究：

摘要号TPS：瑞戈非尼用于治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的II期临床试验。

在这此一II期研究中，入组的患者是经手术联合Stupp方案治疗后进展的GBM患者（RANO标准评价）。以1:1随机分配接受瑞戈非尼治疗。

用药剂量：瑞戈非尼用药：mg／天，用药3周，停药1周；或罗氮芥mg／m2，每6周用药1次。计划随机例患者，分层因素为手术后复发的时间。

主要研究终点为：GMB患者接受瑞戈非尼治疗后，能否延长总生存。

次要研究终点：包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和生活质量。

此项研究采用RANO标准进行疗效评价，患者每8周复查1次头颅MRI。探索性分析包括可能预测瑞戈非尼疗效的肿瘤组织血管生成和代谢标志物。

研究时间：本次研究于年11月正式启动，截至年1月已经入组例患者，计划在年12月，做最终分析。

II期临床研究：

摘要号：瑞戈非尼单药治疗经化疗耐药后的晚期或进展性胆管癌。

胆管癌是一类少见但侵袭性强的恶性肿瘤，胆管癌通常是指源于主要肝管和肝外胆管的癌，大体解剖学的传统分类习惯将肝实质与胆管分开，如肝实质内源于肝内的小胆管癌属于胆管细胞性肝癌，而胆管癌则指源于肝外胆管和肝门部Ⅰ、Ⅱ级分支的主要肝胆管。多数患者为不可切除的或转移性疾病，5年生存率约为5%。而目前没有标准的二线治疗方案这一单臂II期临床研究旨在评估瑞戈非尼单药治疗化疗耐药后的晚期或进展性胆管癌的疗效和安全性。

主要研究终点：预设的无效假设为PFS为2个月，如果患者中位PFS为3.5个月左右，那么就证明瑞戈非尼有活性（a=0.10，80%检验效能）。

次要研究终点：包括OS、PR和DCR。

用药剂量：最先入组的3例患者接受瑞戈非尼用药剂量为：mg／天治疗，用药3周，停药1周。在评估毒性后，后续入组患者改为瑞戈非尼用药剂量为：mg／天治疗。

研究结果：此研究到目前为止，有37例患者接受了至少1个剂量的瑞戈非尼治疗，其中28例患者可以评价疗效。所有入组的患者都接受过吉西他滨联合顺铂治疗。患者的评价年龄为62.5岁（34.5-82.8），其中女性患者17例（46%）。

①3例患者（10.7%）取得PR，18例患者（64.3%）为SD，DCR为75%，7例患者（25%）OD；

②37例患者的中位PFS为3.55个月（95%CI2.1-5.72），中位OS为5.55个月（95%CI4.04-NA）；

③12个月和18个月的生存率分别为：42%和38%；

④30例患者接受过1个周期治疗后，中位PFS和OS分别为：3.91个月（95%CI=3.55-9.79）和13.4个月（95%CI=5.06–NA）。

安全性与不良反应：安全性与既往相似，3-4级的不良事件（AE）发生率为40.5%。最常见的不良事件：为高血压、手足综合症，低磷酸盐血症、血胆红素升高。有11例患者（30.6%）在研究中需要进行剂量调整。

研究结果显示：瑞戈非尼用于治疗经化疗耐药的晚期或转移性胆管癌，显示出非常不错的疗效，支持后续临床研究进一步验证，让我们一起期待有更好的临床结果。

瑞戈非尼对比安慰剂治疗耐药性晚期胃食管癌：

摘要号TPS：澳大利亚胃肠道试验组牵头的国际多中心随机、双盲III期临床研究IntegrateII：瑞戈非尼对比安慰剂治疗耐药性晚期胃食管癌（AGOC）。

食管癌是人类常见的恶性肿瘤，占食管肿瘤的90%以上，在全部恶性肿瘤死亡回顾调查中仅次于胃癌而居第2位。AGOC是一类预后较差的恶性肿瘤，据估计全世界每年大约有20万人死于食管癌，是对人民的生命和健康危害极大的最常见的恶性肿瘤之一。

经化疗后进展的患者目前没有标准的治疗方案，II期研究INTEGRATE显示瑞戈非尼治疗耐药性晚期胃食管癌患者，可以有效延长无进展生存期，而且总生存期也有所延长。虽然各个地区的患者治疗疗效有点差异，但是所有患者都能从瑞戈非尼治疗中获益。这一随机、双盲、安慰剂对照的III期研究入组了全球多个地区（包括澳大利亚／新西兰、加拿大、韩国、日本、台湾和美国）的患者。分层因素包括：肿瘤部位、地理位置、既往是否接受过VEGF抑制剂。

III期研究IntegrateII旨在：评价所有入组患者以及亚洲患者经瑞戈非尼治疗后，能否延长患者的总生存期（OS）。

此项研究入组的患者为组织学确诊为耐药性晚期胃食管癌，有可评估的病灶的晚期或局部晚期，二线化疗进展后的患者。

用药剂量：以2:1随机分配接受瑞戈非尼治疗：mg／天治疗，用药3周，停药1周。或者最佳支持治疗，用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。

主要研究终点：患者的总生存期。

次要研究终点：PFS、RR、生活质量、安全性，探索潜在的预后和预测指标，不同地区患者瑞戈非尼的药代动力学。

假设安慰剂组患者的中位OS为4.5月，2:1随机例（50%来自亚洲）的患者，将有90%的效能去检验OS，HR为0.67（双侧的α为0.05）。在分别有1/3和2/3的样本量达到研究终点时进行2次中期分期。

截至年1月，澳大利亚／新西兰的28个研究中心有12个已经开始入组，共入组4例患者。目前加拿大和韩国都分别有12个研究中心获批，韩国预计年2月开始入组，台湾、日本、美国目前仍在等待方案审批。

II期临床试验SARC研究：

摘要号05：瑞戈非尼治疗骨和软组织来源的晚期尤文肉瘤及相关肿瘤（EWS）。

此项单臂II期研究旨在：评估瑞戈非尼治疗EWS的疗效和安全性。入组患者为既往至少接受过一线治疗进展后6个月内的EWS患者，患者年龄18岁，ECOG0-2分，器官功能良好，而且要求患者既往没有接受过口服激酶抑制剂。

主要终点为：8周的PFS（PFS8w）（RECIST1.1标准），若要检验PFS8w为50%vs25%，需入组30例患者（α为0.05，检验效能91%）。

临床研究：年9月~年3月，在美国14个研究中心共入组30例患者，这些患者中位年龄32岁，范围在19-65之间，男性患者20例，女性患者10例。ECOG0/1/2=16/13/1；12例（骨），18例（软组织），中位治疗线数5，范围1-10。

用药剂量：瑞戈非尼用药为mg/d，qdX21d，q28d，可以根据毒性和AE进行剂量调整。

不良反应：最常见的不良反应为：乏力、腹痛、腹泻、低钾血症、口腔粘膜炎、中心粒细胞减少和皮疹（各1例），常见的3度毒性为：低磷酸盐血症（6例）、高血压（2例）、ALT升高（2例），没有报道有4度毒性。

其中有13例患者进行过≥1次的剂量减低，最常见的原因为低磷酸盐血症（7例），2例患者因为毒性而选择暂停用药。1例患者在入组30天后死亡，但是并没有报道瑞戈非尼相关的死亡。此次研究达到主要终点，瑞戈非尼毒性与既往报道相似。

研究结果：

①这些患者的中位PFS为3.6月（95%CI2.8-3.8m），PFS8w为73%（95%CI57-89%）；

②最佳疗效为PR／SD／PD／，不可评价的患者分别为3/18/7/2例，RR为10%；

③2例PR患者检测到EWSR1融合（FISH法），另1例PR患者为CIC-DUX4融合。

软组织肉瘤患者进展后交叉接受瑞戈非尼治疗的疗效：

安慰剂控制的II期研究REGOSARC显示：瑞戈非尼用于平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）和其他非脂肪肉瘤（OTH）中有显著疗效。摘要号52：REGOSARC研究中，软组织肉瘤患者进展后交叉接受瑞戈非尼治疗的疗效。

临床研究：本研究报道交叉治疗患者的疗效，随机到安慰剂组的患者，进展后允许交叉接受瑞戈非尼治疗。年7月~年12月，非脂肪肉瘤队列入组了例患者。

截至年12月，中位随访时间达32个月（初次发表的随访时间为17个月）。定义安慰剂组患者的PFS1为随机至第一次进展时间，PFS2为交叉治疗至第二次进展的时间。

研究同时还比较了治疗组和安慰剂组交叉治疗患者接受瑞戈非尼的PFS，具体如下图：

各种类型肉瘤患者接受瑞戈非尼或安慰剂治疗疗效数据

研究结果：随访时间延长后，研究结果与既往相似。瑞戈非尼组的PFS仍显著优于安慰剂组（HR=0.50[95%CI0.35-0.71]），OS也有获益的趋势，但是可能因为绝大多数（55/68）的安慰剂组患者接受了交叉治疗，所以没有统计学差异（HR=0.78[0.54-1.12]p=.18）。交叉治疗组患者接受瑞戈非尼治疗后PFS比试验组的PFS稍短，但无统计学差异（HR=1.21,[0.84-1.73]p=0.30）。

ASCO会议上还有一项体外研究报道：研究显示瑞戈非尼可以显著抑制神经母细胞瘤细胞株的生长，同时引发下游信号通路的变化。瑞戈非尼作为三通道多激酶抑制剂，可以抑制多种激酶，包括：与血管（淋巴管）生成相关的VEGFR1-3、TIE2、肿瘤微环境相关的PDGFR-β，FGFR和肿瘤增殖相关的KIT、RET、BRAF。

肿瘤发生发展是一个复杂的过程，与肿瘤增殖、血管新生和肿瘤微环境相关的信号通路激活密切相关。基于瑞戈非尼的作用机理，期待未来瑞戈非尼能广泛应用于多种实体瘤。

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